摘要：目的研究分析高原地区妊娠期胆汁淤积症(ICP)孕产妇不良妊娠结局高危因素。方法2012年1月至2015年12月于拉萨市人民医院妇产科就诊分娩的154例ICP孕产妇为研究对象，采取回顾性分析方法比较ICP孕产妇不良妊娠结局的相关危险因素，年龄、孕产次、居住地海拔、职业、文化程度、孕检次数、合并症、发病时间、疾病严重程度。结果ICP发病率为2.3%，单因素分析发现ICP孕产妇不良妊娠结局与发病时间、分娩方式及疾病严重程度有相关性，进一步行多因素回归发现仅发病孕周是独立危险因素，其OR值13.21，95%CI(2.15-44.92)。结论ICP严重危害母婴健康，对于早发型(<34周)ICP孕妇其不良妊娠结局明显增加，需要严密监测，动态观察及时采取治疗措施，结合孕周评估病情变化，选择合适的分娩方式，减少或避免出现不良妊娠结局，提高胎儿生存质量。
关键词：高原地区妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠结局危因素
妊娠期胆汁淤积症(intrahepaticcholestasisofpregnancy,ICP)是妊娠期重要并发症，其发病特点为妊娠晚期(70%发生于孕晚期，平均发病孕30周)发生以胆汁酸升高为特点，皮肤瘙痒为主要首发症状，随后症状逐渐加重，并出现肝功、凝血功能异常并出现不可预测的严重胎儿窘迫、甚至胎死宫内等不良妊娠结局，严重影响母婴健康。文章系统回顾了拉萨地区ICP患者的临床资料，分析其妊娠结局，寻找高原地区导致ICP不良妊娠结局的高危因素，为临床合理干预、监测ICP，降低不良妊娠结局发生率提供依据。
1资料与方法
1.1研究对象
选择2012年1月1日至2015年12月在拉萨市人民医院妇产科住院分娩的ICP孕产妇154例，排除原有慢性肝胆疾病等病例。
1.2诊断标准
ICP按照2015年中华医学会妇产科分会产科学组制定的妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)[1]诊断：①出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒;②空腹查血总胆汁酸≥10umol/L;③胆汁酸水平正常者，但有其他原因无法解释的肝功能异常，主要是血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平轻、中度升高;④皮肤瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常。ICP严重程度判断：①轻度，空腹查血总胆汁酸≥10-40umol/L，临床症状以皮肤瘙痒为主，无明显其他症状;②重度，空腹查血总胆汁酸≥40umol/L，临床症状瘙痒严重，伴有其他情况，如多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性ICP、因ICP曾致围产儿死亡者，早发型ICP(目前国际尚无基于发病时间的ICP分度)
1.3研究方法
病例收集，资料来源为所有入组研究的ICP孕产妇住院病历，登记孕产妇一般情况，孕检情况，孕期合并症、产时合并症及围产儿结局。将有不良妊娠结局孕产妇设定为研究组，无妊娠不良结局孕产妇设定为对照组。
1.4观察指标
一般情况：孕产妇年龄、居住地海拔(以官方公布的带等高线的地图查询孕妇户口所在地的海拔)、职业、文化程度、产次。
产科情况：孕检情况，围产保健情况、发病孕周、胆汁酸浓度、孕期合并症及并发症(如妊娠期高血压疾病、贫血、肝炎病毒等)，产时情况，分娩方式、产时并发症(产后出血、胎儿窘迫)。
围产儿情况：新生儿性别、出生体重、新生儿窒息、入住NICU等内容。
不良妊娠结局包括：产后出血、羊水III度、新生儿窒息、小于胎龄儿、胎死宫内、围产儿死亡、早产、入住NICU。
统计学分析：用SPSS22软件对数据进行分析。计数资料用频数及率进行描述。组间差异比较采用x2检验。采用多元logistic回归分析筛选影响妊娠胆汁淤积症发生的因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1单因素分析结果
高原地区2012-2015年共收治ICP孕产妇153例，同年分娩孕产妇6813例，发病率约2.3%.其中轻度ICP孕产妇112例，占73.2%，重度ICP孕产妇41例，占26.8%.发生围产儿不良结局共71例，占46.4%，其中早产13例，占8.5%，羊水III度36例，占23.5%，低出生体重儿24例，占15.7%，产后出血3例，占2.0%，新生儿窒息3例，占2.0%，胎死宫内3例，占2%，入住NICU8例，占5.2%.单因素分析孕产妇年龄、产次、职业、文化程度、居住地海拔、孕检次数、胎儿性别、合并贫血、高血压、肝炎等与妊娠不良结局发生均无统计学差异。而发病孕周、ICP轻重程度、分娩方式为妊娠不良结局的高危因素(P<0.05)，见表1。
2.2多因素Logistic回归分析
通过单因素分析发现发病孕周、ICP程度及分娩方式可能是导致ICP孕产妇不良妊娠结局高危因素，随后我们进行多因素Logistic回归分析，ICP程度及分娩方式均不是ICP孕产妇妊娠不良结局的独立危险因素，只有发病孕周考虑为独立高危因素，其OR值13.21，95%CI(2.15-44.92)，见表2。
2.3讨论
ICP是一种特发的妊娠中、晚期并发症，诊断基于四肢皮肤瘙痒和快速升高的血清胆汁酸水平(≥10umol/L)，发病率为0.18-12%，有明显的地域和种族差异，在中国以长江流域的四川、重庆和长江三角洲为疾病高发区，本次研究拉萨地区ICP的发病率为2.3%.ICP发病机制复杂，目前仍未清楚，它可能受基因、激素和环境因素影响[2]，由大量新研究发现，ICP的出现与孕妇免疫功能的失调相关[3]，目前研究发现疾病高危因素包括丙型肝炎病毒、季节(冬季)、维生素D缺乏、硒缺乏、多胎妊娠及高龄[4]。
严重ICP会引发孕产妇肝功异常，凝血功能障碍，可致产后出血增多，但一般不会造成致死性孕产妇并发症，最近有研究报道，ICP患者孕期妊娠期糖尿病的发病率明显增高[5]，且远期会导致肝胆疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病还有肿瘤[6-7]。ICP对胎儿的影响最为严重，在动物试验中，高胆汁酸环境会影响胎儿正常生长，尤其影响肝脏功能，此影响会持续出生后数周;毒素损伤胎儿肺组织，影响分泌型磷脂酶A2水平;高胆汁酸环境影响胎盘功能，导致胎盘梗死灶[8]。ICP可致胎儿窘迫、自发或医源性早产、新生儿窒息、羊水粪染甚至是突发性胎死宫内高达2%.ICP产妇通常在妊娠结束后自行痊愈，在下次妊娠时可能再次复发[4]。母体血清胆汁酸浓度升高会引起胆汁酸通过胎盘屏障，进入胎儿体内，其所具有的细胞毒性可引起细胞能量衰竭进而引起胎儿损伤[9]。同时，胎儿体内胆汁酸升高可刺激平滑肌蠕动，引起胎粪宫内排出，增加羊水污染风险。本研究中发生围产儿不良结局中羊水污染发生率明显升高，出现羊水污染容易引起胎粪吸入综合征和窒息情况，因此新生儿窒息率会大大升高，因此在临床工作中对于严重ICP患者，由于阴道分娩会增加胎儿窘迫、死胎、死产等风险，最新指南及多篇研究文献主张剖宫产终止妊娠[10]。本研究中ICP(尤其重度ICP)主要分娩方式选择剖宫产。因此ICP对孕产妇的最大影响是增加剖宫产率。本研究中发现，患者病情越重，胆汁酸分泌越高，肝酶指标越高，剖宫产率越高，产后出血发生率相对增加，新生窒息率、死亡率及低体重儿的比例相对增高，轻、重度ICP不良妊娠结局指标之间存在差异，P<0.05，有统计学意义。说明ICP患者的不良妊娠结局与病情严重程度有关。国外学者Sargln研究认为TBA水平与胎儿窘迫及新生儿窒息发生率等相关，尤其重度ICP患者明显与不良围生结局相关[11]。
研究发现，发病时间越早，病程越长，越容易出现不良妊娠结局，本研究以孕34周为界，其发生不良妊娠结局的OR值13.21，95%CI(2.15-44.92)。其原因可能与儿长期暴露于高胆汁酸环境，胎儿肝脏、肺发育受损，胎盘功能下降，胎儿窘迫、羊水粪染机率增加，不良围产结局增加有关。周兰[12]等对298例ICP孕产妇按发病孕周进行分析比较，发现早发型ICP组的早产、重度ICP和剖宫产率显著高于中、晚期发病组。早发型ICP患者较容易在孕晚期发展为重型ICP患者，但如果干预及治疗及时规范，并不比晚发型ICP患者明显增加不良围生结局。而TBIL及TBA的指标对于ICP患者不良围生结局有预测意义，尤其TBA的水平越高，低出生体重和胎儿窘迫及新生儿窒息的发生率也越高，早期干预及治疗，减少并发症的发生[11]。李涛[13]对471例ICP孕产妇的不良妊娠结局进行研究，同样发现发病孕周是ICP不良妊娠结局最重要的影响因素，OR=2.92，95%CI=1.37-6.22。
通过回顾性分析，高原地区ICP孕妇不良妊娠结局相关高危因素是发病孕周，在临床工作中，应注意对孕产妇进行筛查，尤其对于有症状孕妇，早检查、早诊断、尽早采取干预措施、加强围产监护，可以改善孕产妇及围产儿结局。
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