【摘要】目的总结肺内外隐球菌感染患者的临床特点，分析肺外隐球菌感染的独立危险因素。方法分析2014年1月至2019年12月间首都医科大学附属北京朝阳医院隐球菌感染住院患者的基本临床资料、临床表现、实验室检查、诊断治疗及转归，根据是否有肺外累及分为肺隐球菌感染组(pulmonarycryptococcalinfection，PC)和肺外隐球菌感染组(extrapulmonarycryptococcalinfection，EPC)，用统计学方法对两组资料进行分析，用Logistic回归分析法分析隐球菌播散至肺外的危险因素。结果共收集病例51例，其中男性30例，女性21例，年龄中位数为55(40，64)岁，合并基础疾病者39例。其中PC组41例，EPC组10例。EPC组实体器官移植和慢性肝病的比例(40.0%和40.0%)，高于PC组(7.3%和7.3%)，差异有统计学意义(P<0.05);EPC组患者出现头痛症状的比例(50.0%)，高于PC组(2.4%)，差异有统计学意义(P<0.05);EPC组降钙素原、门冬氨酸氨基转移酶、肌酐高于PC组，差异有统计学意义(P<0.05);EPC组白蛋白、外周血CD4+T细胞、外周血CD8+T细胞低于PC组，差异有统计学意义(P<0.05);EPC组病死率(60.0%)高于PC组(2.4%)，差异有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示实体器官移植(OR=10.470，95%CI为1.089～100.651，P=0.042)和白蛋白降低(OR=0.783，95%CI为0.637～0.962，P=0.020)与出现肺外隐球菌感染独立相关。结论肺外隐球菌感染患者比肺隐球菌感染患者预后差，实体器官移植和白蛋白降低是肺外隐球菌感染的独立危险因素。
【关键词】隐球菌;肺隐球菌感染;肺外隐球菌感染;器官移植
隐球菌感染是一种由隐球菌引起的系统性的或局灶的感染性疾病，一直以来被认为是从气道吸入的隐球菌孢子引起的感染。隐球菌感染常见于免疫抑制人群，如恶性肿瘤化学药物治疗、骨髓移植或实体器官移植、激素或免疫抑制剂使用者等，也可发生于免疫功能正常人群。近年来随着器官移植的发展，免疫抑制剂的使用增多，隐球菌感染的发病率有上升趋势。
对于隐球菌感染的诊断和治疗，2000年美国感染病学会(InfectiousDiseasesSocietyofAmerica，IDSA)首次发表了隐球菌病治疗的实践指南，并在2010年进行了一次更新，更新后的指南(中文版)[1]在多年的临床应用中发挥了规范隐球菌感染诊断和治疗的作用。同年《中国真菌学杂志》[2]发布了我国的隐球菌感染诊治专家共识。在2018年由中华医学会感染病学分会制定了隐球菌性脑膜炎诊治专家共识[3]。对于该病的诊治的经验正在逐步累积。该病在我国并不少见，但是由于对该病认识不够，且临床表现往往不典型，漏诊误诊率很高。本研究对近6年首都医科大学附属北京朝阳医院收治的51例隐球菌感染住院患者进行分析总结，以提高该病的诊疗水平。
1对象与方法
1.1研究对象
将2014年1月至2019年12月于首都医科大学附属北京朝阳医院诊断为肺隐球菌感染、隐球菌脑膜炎或其他部位隐球菌感染的51例住院患者作为研究对象，诊断标准参照隐球菌病处理临床实践指南中文版(2010年美国感染病学会更新)[1]及2010年中国隐球菌感染诊治专家共识[2]。
(1)肺隐球菌感染:诊断主要依靠组织病理检查和病灶内穿刺标本的病原学涂片和培养。无菌部位的穿刺活检标本的真菌涂片、培养阳性有确诊意义，取自痰、咽拭子或支气管肺泡灌洗液的标本涂片或培养阳性以及血清隐球菌荚膜抗原乳胶凝集试验(天津丹娜生物科技有限公司提供试剂)阳性有临床疑似诊断价值。
(2)肺外隐球菌感染:包括中枢神经系统隐球菌感染、皮肤隐球菌感染、血流感染等。中枢神经系统隐球菌感染:脑脊液真菌涂片、培养和隐球菌乳胶凝集试验结果中的任一个阳性都可以确诊隐球菌中枢神经系统感染;皮肤隐球菌感染:皮损真菌培养发现隐球菌和/或皮损的病理发现有荚膜的孢子;血流感染:血液培养阳性并鉴定为隐球菌。
(3)治疗方案:肺隐球菌感染治疗方案参照2010年我国隐球菌感染诊治专家共识[2]。
1.2资料收集
利用本院电子病历系统，搜索出院诊断中包含“隐球菌”的病例，提取患者的病历资料，收集其基本临床资料、临床表现、实验室检查、诊断方法、治疗及转归。根据感染累及部位进行分组，无肺外累及证据为肺隐球菌感染组(pulmonarycryptococcalinfection，PC);有肺外感染证据，无论有无肺内感染为肺外隐球菌感染组(extrapulmonarycryptococcalinfection，EPC)并整理汇总。
1.3统计学方法
使用SPSS19.0软件进行分析，定量资料如符合正态分布，以均值±标准差(x±s)表示，组间均数比较采用t检验;非正态分布以M(P25，P75)表示，组间中位数比较采用Mann-WhitneyU检验;计数资料计算构成比，组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率检验。多因素分析采用Logistic回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1肺内外隐球菌感染病例基本临床特征比较
感染者年龄22～81岁，中位年龄55.0(40.0，64.0)岁;两组中男性患者略多于女性患者;两组性别、年龄、诊断时间距离起病时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。实体器官移植和慢性肝病在EPC组更常见，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。
2.2肺内外隐球菌感染病例临床表现比较
PC组最常见的表现是咳嗽(56.1%)，其次是咳痰(34.1%)、发热(31.7%)和胸痛(22.0%)，其中有8例(19.5%)患者就诊时无临床症状，仅为体检时发现肺部病变。EPC组最常见的临床表现是发热(60.0%)，其次是头痛(50.0%)、咳嗽(30.0%)、咳痰(30.0%)。两组间只有头痛差异有统计学意义(P=0.001)，详见表2。
2.3两组实验室检查指标比较
EPC组降钙素原、门冬氨酸氨基转移酶、肌酐浓度高于PC组，EPC组白蛋白、外周血CD4+T细胞、外周血CD8+T细胞水平低于PC组，差异有统计学意义(P<0.05)。其余指标差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。
2.4两组诊断、治疗及转归比较
肺隐球菌感染诊断主要基于血清隐球菌荚膜抗原结果(58.5%)，病理仍是重要的诊断方法(43.9%)，部分患者的诊断基于培养或涂片(17.1%)，肺外隐球菌感染诊断更多的依赖无菌标本的培养或涂片(100%)。
32例治疗药物为氟康唑200～400mg/d，2例治疗药物为伏立康唑，1例治疗药物为伊曲康唑，治疗时间3～24个月，中位治疗时间9个月，6例行手术治疗，能追踪到转归的有36例，30例治愈无复发，5例好转，死亡1例，死亡原因为脓毒性休克。
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肺外隐球菌感染的10例患者中，1例肺部合并血流感染，治疗药物为氟康唑，预后较好。1例隐球菌脑膜炎合并艾滋病，确诊后转至专科医院，预后不详;其余8例均为中枢神经系统感染，其中4例合并有肺部隐球菌感染，1例合并有皮肤感染，2例治愈，治疗方案为氟康唑+5-氟胞嘧啶+两性霉素B联合强化治疗2个月，后氟康唑序贯治疗至2年;2例诊断后未治疗即死亡，1例诊断后病情危重放弃治疗;3例治疗过程中死亡，2例死于脓毒性休克，1例死于多脏器衰竭。EPC组病死率高于PC组(P<0.001)，差异有统计学意义，详见表4。
2.5肺外隐球菌感染的独立危险因素
将表1、表3中单因素分析有统计学意义的客观指标(实体器官移植、慢性肝病、降钙素原、白蛋白、门冬氨酸氨基转移酶、肌酐、外周血CD4+T细胞和外周血CD8+T细胞)作为自变量，发生肺外隐球菌感染作为结局变量，纳入Logistic回归模型进行多因素分析。结果显示，实体器官移植和白蛋白降低是发生肺外隐球菌感染的独立危险因素，详见表5。
3讨论
隐球菌感染一直以来被认为是一种机会性感染，最主要的发病群体是艾滋病患者和其他原因导致的免疫缺陷者，如器官移植、使用免疫抑制药物或脏器功能障碍者、严重糖尿病患者等。近年来研究[4]表明免疫功能正常人群中隐球菌病发病率并不低，本研究中，尤其是PC组，主要为免疫功能正常人群。而EPC组实体器官移植、慢性肝病比例高，主要为免疫缺陷人群，对这部分患者进行免疫功能的评价，尤其是细胞免疫功能的评价在临床上很有必要。目前可用外周血CD4阳性T淋巴细胞计数预测细胞免疫，本研究显示EPC组CD4阳性T淋巴细胞计数低于PC组，与谢静等[5]、Ding等[6]报道相符。
本研究中隐球菌感染最常累及的器官是肺部(46例，90.2%)，穿刺活检病理诊断仍是肺隐球菌感染诊断的首要手段(43.9%)和金标准，近年来穿刺技术进步较快，创伤小，诊断价值高。部分病例通过痰标本或者支气管镜获取的灌洗液进行培养或者涂片诊断(17.1%)，诊断率较低，价值有限，与赖国祥等[7]、兰长青等[8]和叶健魁等[9]的报道相符。隐球菌荚膜抗原是一种有效的检查手段，灵敏度、特异度很好，本研究中PC组有24例送检隐球菌荚膜抗原，均为阳性，与临床一致性较好，陈栎江等[10]报道隐球菌荚膜抗原对肺隐球菌病的诊断灵敏度98.1%，特异度达到100%，在另一个研究[11]中则灵敏度、特异度均达100%。因此对于肺内病变诊断不明，早期送检该检查有望减少漏诊误诊。本研究中EPC组患者诊断的首要手段为无菌标本的培养或涂片，可能原因是播散性感染无菌标本如血液、脑脊液、皮肤活检培养比痰、肺泡灌洗液培养更容易获得阳性结果[12]。
本研究显示EPC组的病死率明显高于PC组，早期识别肺外隐球菌感染并尽早治疗是改善该组患者预后的有效手段。多因素Logistic回归分析显示实体器官移植和血清白蛋白降低是肺外隐球菌感染的独立危险因素。本研究中有7例为肾移植或肝移植患者，在一项回顾性研究[13]中纳入102例隐球菌感染患者，其中23例为器官移植者，与本研究比例相近。对于实体器官移植受体，约2.8%的患者可出现隐球菌感染，52%～61%的隐球菌感染患者有中枢神经受累和播散性感染[3]。随着器官移植技术的发展，器官移植作为多种疾病终末期唯一有效治疗手段，接受器官移植的患者数量正在增加，他们需要长期服用抗排异药物，是机会性感染的高危人群，极易感染隐球菌[14]。感染隐球菌后，较容易发展成播散性隐球菌病，如治疗不及时，可导致移植物失功甚至患者死亡[15]，这类患者需要引起临床医生的重视，警惕播散性感染。血清白蛋白降低与肺外隐球菌感染的相关性尚未见系统性文献报道，但有研究[16]表明低白蛋白是脓毒血症预后不良的预测因子，具体的机制还有待于进一步研究阐明。值得注意的是，头痛症状在两组间差异有统计学意义，对于已经诊断肺隐球菌感染的患者，如果有头痛症状，需要警惕播散感染。
本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，部分患者辗转多家医院，且本院作为实体器官移植中心，纳入患者可能存在较大偏倚。因此，需要设计良好的大样本量多中心研究结果进一步证实。
综上，本研究显示，肺隐球菌感染多见于免疫正常人群，肺外隐球菌感染多见于免疫缺陷人群;隐球菌最易感染部位是呼吸系统，隐球菌荚膜抗原是一个灵敏度、特异度均较好的检查;肺隐球菌感染者预后较好，肺外隐球菌感染患者比肺隐球菌感染患者预后差;实体器官移植和白蛋白降低是肺外隐球菌感染的独立危险因素，这类患者临床上需要高度警惕隐球菌肺外感染。——论文作者：王超宇隗明刘永哲陈云霞谷丽*
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