摘要：中央型肺癌是对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，其侵袭性强，病死率高。治疗主要以放、化疗为主。精准医疗的实施要求及时准确地对治疗疗效进行评估，以便于治疗方案的调整和优化，从而进一步提高疗效，改善预后。本文主要对目前临床上中央型肺癌放化疗后疗效评估的影像学方法作一综述。
关键词：中央型肺癌;放化疗;疗效;影像学
1 背景
1.1 流行病学与临床特征
随着社会与环境的演变，在我国肺癌已成为威胁人类健康和生命的主要恶性肿瘤之一，也是导致癌症相关死亡率的第一因素[1]。来自三级支气管以内的肺癌称中央型，75%的肺癌患者属于此类[2]，此癌病理组织类型主要为鳞状细胞癌和小细胞癌，具有高度侵袭性，广泛转移快，治愈率相对较低，病死率高，因而熟悉其影像学诊断及评估具有重要的临床价值。
中央型肺癌瘤体位置特殊，邻近肺门、纵隔及心脏大血管[3]，常有支气管粘膜浸润、血管侵犯及淋巴结转移等现象，其受侵范围和程度的判断要求精细[4]。因支气管阻塞，中央型肺癌常伴有阻塞性肺炎及肺不张，但其与肿块在放射学上均表现为实性阴影，且增强程度也相近，肿块完全或部分被实变和不张的肺组织遮掩，使其实际大小难以判断[5]。
1.2 治疗方法
中央型肺癌因其特殊性，手术切除困难，术后易复发转移，因此手术治疗无法达到预期效果。根据病理类型，其对放、化疗较敏感，临床上一般将其作为中央型肺癌治疗的常规方法。因此，对于因中晚期及转移不能或不愿手术的患者，放化疗是最常应用的治疗手段，其不但可解除转移灶的压迫及疼痛，还可控制肿瘤局部生长，使局部进展期患者取得较好疗效，是提高患者生存率和改善生活质量的重要手段。
放化疗后的疗效评价是临床实践中进一步制定与修改诊疗方案的基础。放疗：高效放疗的关键是精准勾画靶区。靶区太大会加剧放射损伤且限制剂量的追加;靶区太小则会导致放疗脱靶。化疗：不恰当或无效化疗会引起瘤体加速生长，产生耐药性、药物毒性并增加患者病死率，还会增加患者经济负担 [6]，因此早期、准确监测化疗疗效十分必要。综上所述，早期、精准、有效地进行中央型肺癌疗效评价具有重要临床意义。
2 肺癌疗效评价
目前肿瘤疗效评估主要依据实体瘤疗效评估标准(RECIST)，其已广泛用于临床和科研，但其通常只依赖于病灶的大小变化，而病灶发生形态改变需一定的时间，且临床中常见到治疗后瘤体内出现囊变、出血及坏死等情况，反而会导致肿瘤体积增大，因此无法及早准确地反映疗效。Bollag 等 [7]研究表明使用 RECIST 标准评估疗效存在一定的误差概率。而通过代谢和功能方面的检测可在肿瘤出现可测量的体积变化前评估疗效，指导医师更早、更精准地调整或优化治疗方案 [8]。
随着医疗技术的不断进步，影像学检查手段逐步增多，并广泛应用于科研与临床。
2.1 常规 CT
对于中央型肺癌，CT 扫描是常规检查手段，其根据不同组织对 X 线吸收及透过的差异，显示病变各个层面，反映密度的微小差异。该检测方法操作简便、无创、分辨率高。其评估方式通常依赖于瘤体的 CT 值及大小，但临床上部分肿瘤因受瘤体内成分改变及被实变和不张所遮掩的影响，其大小、密度变化不能完全代表肿瘤细胞的活性，因此通过 CT 值和大小的评估并不准确，且其邻近结构浸润及转移判断要求极高的图像分辨率 [4]。目前肺癌 TNM 分期常用的非侵入性检测方式为多层螺旋 CT，其可多层面多角度观察，并可通过支气管重建、曲面重组、多平面重组、容积再现、最大、最小密度投影等图像后处理来评估邻近结构的侵犯程度。陈庆乐 [9]研究表明，CT 的 T 分期和病理 T 分期总符合率高达 80% 以上，侯量等 [10]研究结果类似，说明 CT 在诊断 T 分期中有一定的准确性。然而随着分期上升，符合率逐步下降。江文章 [11]研究表示中晚期肺癌分期准确率较低，这与中晚期需判断肿瘤的侵犯、转移等观察内容增多有关。
增强 CT 是 NCCN 指南推荐的中央型肿瘤患者应进行的检查。其不仅有常规 CT 的优势，还拥有强化 CT 值，可以显示病灶血流动力学信息，且简单易行，不同时相可展示不同的解剖结构特点、新生血管生成及血管供血，提高了组织分辨率，不但可评价术前分期，还可监测肿瘤残留和复发，对评价肺癌疗效效果明显，可作为肺癌疗效评价的补充指标 [12]。庞彬等 [13]研究表明，增强 CT 可反映肿瘤及转移淋巴结的强化方式、特点及强化曲线，从而准确判断肿瘤浸润程度及淋巴结转移等情况。但内部具有丰富毛细血管的病灶如活动性炎症结节与恶性结节等，均呈现高强化，且其强化方式及程度又具有交叉和重叠，因此鉴别存在一定难度 [11]。
2.2 CT 灌注
CT 灌注(CT Perfusion，CTP)扫描可以从形态学和功能学，特别是血流动力学方面来有效评估肺癌疗效，反映肿瘤血管生成的微血管变化，为临床提供更多、更有效的评估数据。CTP 是在快速扫描和后处理基础上开发的一种功能成像技术。肺恶性肿瘤是血管生成依赖性疾病，其新生血管情况是评价肿瘤生长、转移、良恶性及恶性程度的重要指标。CTP 可通过各种灌注参数及血流变化值及早评估疗效，为下一步治疗提供早期信息[14]。血流量(blood flow，BF)、血容量(blood volume，BV)、平均通过时间(mean transit time， MTT)及表面通透性(permeability surface，PS)是 CTP 的常用参数 [15]。
(1)BF：单位时间内流经定量组织的血容量。
(2)BV：局部区域的血流量。
(3)MTT：血液通过脉管系统的时间，由于不同血管走行长度不同，故采用平均时间表示。
(4)PS：对比剂经毛细血管内皮进入细胞间隙的单向传输速率。
此外还有与放化疗预后直接相关的肿瘤微血管密度(microvessel density，MVD)，最新动物实验及人体研究表明，MVD 和 CTP 参数显著相关 [16]，是评价肿瘤血管生成的金标准 [17]。多项研究 [18-20]证明了灌注 CT 在评估肺癌疗效方面具有潜在价值。然而国内外亦进行了一系列研究 [21-22]来寻证灌注成像值与肿瘤大小是否存在相关性，但目前尚无统一定论。同时 CT 灌注具有较大的辐射剂量，这正是肿瘤患者应避免的，且 CT 辐射剂量和辐射污染的累计危害逐步受到国际重视，因此未来应用将受到限制。
2.3 双能 CT
目前现代医学已不再满足于形态学成像，而正在向功能成像的方向探索。双能 CT 的概念起源于 20 世纪 70 年代。然而，这项技术的临床应用被 CT 技术的时间分辨率和计算能力所限制。直到最近，CT 扫描技术的进步包括双源和单源配置使常规临床应用变得可行 [23]。能谱成像有四大工具：单能量图像，物质分离与定量分析，能谱曲线及有效原子序数 [24]。具有较高图像信噪比和对比噪声比的单能量图像有助于病变的显示。物质分离技术可将碘物质与其他物质区分开来，并可定量分析其浓度，研究表明 [25]，其可反映病灶的血流动力学情况及转移淋巴结的血供。包如意等 [26]研究显示碘值变化不仅敏感于肿瘤大小变化，更敏感于 CT 值的变化。Chae 等 [27-28]以常规 CT 为对照，发现碘图的敏感度和准确度均高于常规 CT，而特异度基本相同。Schmid-Bindert 等 [29]的研究发现碘图上测量的 CT 值与 PET-CT 上测量的标准化最大摄取值(SUVmax)具有相关性。能谱曲线表示物质能量衰减特性，其是物质 CT 值随 X 线能量变化而形成的曲线 [24]，斜率相似，表明两者之间存在同源性。通过这些工具可以进行定量、定性分析，使医学影像进入一个新的起点。
生成能谱 CT 数据可以通过各种技术方法实现。一种是使用单源 CT 平台上的超快速电压切换，生成连续的单能量图像作为功能性影像，它可提供更多、更全面的信息，三同的物理基础(同时、同源、同向)保证了其准确性 [30]。另一种为双源成像技术，它是应用两个相隔 90°的球管同时以不同的管电压对物体进行扫描获得原始图像数据，并通过相应的算法重建信息，从而消除单能谱成像中图像信息的模糊，达到提高图像的对比分辨率的目的 [31]。其数据的后处理不是简单融合两个系列的数据，而是将碘信号分离出来，产生可替代真正平扫的虚拟平扫(VNC)影像和碘图。碘图利用不同能量下靶器官中碘衰减不同的原理，将碘成分提取，获得一种虚拟图像。通过伪彩色显示造影剂流过病灶形成的对比增强所代表的病灶血流量并定性地分析病灶血液供应情况 [32]。虽然设置 2 个球管似乎会增加病人辐射剂量，然而实际并非如此，2 个 X 线管的 mAs 设置均较低，加上 Care dose 4D 技术，可有效降低辐射剂量 [33]。马周鹏等 [34]研究表明，VNC 的辐射剂量较常规平扫减低;Mileto 等 [35]研究亦表明省去常规平扫可以减少患者 30% 左右的辐射剂量。然而由于高能射线的纯度与低能存在一定交叉，降低了区分碘的能力。此外，如何更好地选择三期增强扫描所生成的相应 VNC 影像需更多的实验研究结论来支持 [36]。
Macari 等 [37]评价了双能 CT 在胰腺癌患者中的价值，发现其对病灶的显示优于常规 CT 影像。Altenbernd 等 [38]研究显示双能 CT 可有效用于肝癌治疗后的疗效评估。石磊等 [39]研究显示采用双能 CT 能够科学、有效地评估胃癌患者的疗效。综上所述，目前已有较多研究显示双能 CT 在腹部应用的价值，为双能 CT 应用于评估胸部疾病的疗效提供了依据。
2.4 MRI
MRI 具有无创、软组织分辨率高、多参数及多方位等优点。可从分子功能水平评估疗效的弥散加权成像(DWI)和动态增强成像(DCE-MRI)，目前已被广泛使用。DWI 以检测组织内水分子扩散同时结合表观扩散系数(ADC)值来反映组织生物代谢信息，从而对肺癌疗效进行评估。Yabbuuchi 等 [40]认为治疗后肿瘤组织 ADC 值升高，二者结合，准确率更高。据文献报道 [41]，DWI 和 PET/CT 具有相同效果。但 ADC 值也有其不足，其易受多种因素的影响，如 b 值、场强、呼吸运动及脉搏等。目前在 MRI 系统中使用造影剂在疗效评估中展示了一定优势，且所用的钆对比剂肾毒性小，安全性更高。DCE-MRI 是静脉注射顺磁性对比剂后通过分析浓度变化形成时间信号强度曲线来反映肿瘤内微循环的改变。其可显示病灶内血供情况、组织结构特点及与周围关系，有助于早期评价和预测疗效。 主要参数包括：早期强化峰值、最大强化率、速率常数、容量转移常数、血管外细胞外间隙容积比等，这些参数已被大量研究证实为评估肿瘤放化疗疗效的指标 [8]。Pickles 等 [42]认为 DCE-MRI 能够通过显示肿瘤组织的新生血管来评价疗效，而这种病理反应比体积的变化出现更早。
综上所述，通过 MRI 来评价疗效具有重要临床实用意义，其应用越来越受到重视。然而肺部 MRI 仍存在很多不足 [43]：① MRI 成像技术既繁琐又昂贵，不适合重复检查;② MRI 成像原理是质子共振，但肺实质中质子含量少，因此肺部 MRI 成像质量较差;③ 对钙化不敏感且空间分辨力较低，因此在淋巴结转移中存在缺陷;④由心血管搏动和呼吸运动引起的信号丢失等均影响肺部 MRI 的成像质量。
2.5 PET-CT
18FDG-PET 是一种越来越多地用于肺癌患者的成像技术。 18FDG 是目前临床上应用最广泛的 PET 显像剂，其被带入细胞中，然后 18FDG-PET 成像根据与肿瘤病理学反应有显著相关性的葡萄糖代谢来区分良、恶性病变。绝大多数肺癌具有高代谢的特点，癌细胞的异常增殖需要葡萄糖的过度利用。基于这一作用机制， 18FDG-PET 对于肺癌疗效评估优于 CT。然而， 18FDG-PET 没有提供足够的解剖信息。因此，新的成像系统已经开发出来，可以将 PET 与 CT 同机融合，以克服这些缺点 [44]。PET-CT 可结合标准摄取值(SUV)进行定量分析。目前，国内外应用 18F-FDG PET/CT 评价肺癌疗效已取得较好的成果 [45]。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)建议 18F-FDG SUVmax作为评估疗效的参数，美国国立卫生研究院(NIH)则确立 18F-FDG PET 为肿瘤疗效评估的指导性检查 [15]。然而 18F-FDG 并不是肿瘤特异性示踪剂，一些会消耗大量葡萄糖的生理性或炎性过程都会导致假阳性结果 [45] ;而中央型肺癌瘤体与肺门区及气管旁的小淋巴结分界不清，会出现假阴性结果 [46]。因此，基于体积的定量代谢参数成为新的研究目标，其中胸腺嘧啶( 18F-FLT)是最常用的核苷酸类代谢显像剂，其可直接反映细胞分裂增殖状况，弥补了 18F-FDG 的特异性不足。研究表明 [47]， 18F-FLT 可以比 18F-FDG 更早期、更精准地评估治疗反应。PET/CT 可利用特异性显像剂，从分子生物学方面定性、定量揭示肿瘤的发展及转归，是 NCCN 指南推荐的评估肿瘤疗效的影像学金标准。尽管 PET-CT 的诊断价值较大，但有些肺癌类型代谢较低，且受病灶大小及分化程度等的影响，小病灶(< 1 cm)易被漏诊，因此存在一定的假阴性率 [48]。同时其成本昂贵、检查费用高、不在医疗保险报销范围、辐射较高、流程繁琐等，目前在我国要做到全面普及仍有一定的难度，尤其对于需要长期随访、多次检查的肺癌患者，应用起来更为困难。
3 展望
目前，中央型肺癌的各种影像诊断方式越来越完善。双能 CT 因其可通过碘图、虚拟平扫、能谱曲线等技术对病变内部改变进行准确、客观的评价，在疾病诊断、疗效评价及预后评估中具有重要价值。随着 CT 设备性能的不断提高及研究人员对双能 CT 技术的不断探索，相信未来双能 CT 能够发挥优势、弥补不足，在临床实践中发挥更大作用。
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