摘 要 目的：探讨影响纳米药物稳定性的因素。方法：选用地高辛固体脂质纳米粒作为试药，测定其理化性质，分析影响试药稳定性的因素。结果：对试药稳定性产生影响的主要因素包括脂质因素、表面活性剂因素、制备工艺。结论：纳米药物的稳定性会受到原料及制备工艺等多种因素的影响。加强影响因素管理是提高纳米药物制备质量的有效途径。
关键词 纳米药物;稳定性;脂质;活性剂;影响因素
在药剂学中将纳米药物称为纳米粒或以纳米为载体的药物，尺寸界定在1～ 1 000 nm，具体的定义是指将原料药物加工制作成纳米粒或是以高分子纳米粒、纳米球、纳米囊为载体的药物[1] 。为提高纳米药物的制备质量，本研究对影响纳米药物稳定性的相关因素进行探讨，现报告如下。
资料与方法
试验用药为地高辛固体脂质纳米粒，由石家庄制药集团有限公司提供，对照品由中国药品生物制品检定所提供。
主要仪器及试剂：岛津高效液相色谱仪(20ADxr)及配套色谱工作站、色谱柱 (250 nm×4.6 nm，5 μm)、Zeta电位测定仪(购自美国DT公司)、粒度分析仪(购自美国 DT 公司)、三蒸水、色谱纯乙腈、无水乙醇、95%乙醇、丙酮。
方法：测定试药的理化性质。①外观、形态：制备新鲜的试药分散液，取胶体分散液适量，加三蒸水稀释，机体与三蒸水的比例 1:30，滴加在铜网上，自然晾干，使用2%磷钨酸溶液染色，透射电镜下观察试药外观及形态。②粒径及 Zeta 电位：应用力度分析仪测定试药纳米粒的粒径及其分布。应用 Zeta 电位测定仪测定试药胶体分散液的 Zeta 电位。③稳定性：将试药胶体分散液灌注于西林瓶中，充入氮气后密封，保存在 4℃的冰箱中放置 3 个月，计算平均粒径、Zeta电位、包封率。
观察指标：结合试药的理化性质，分析影响试药稳定性的因素。
结 果
试药的理化性质：电镜下观察发现，试药纳米粒多呈球形，粒径分布较均匀，平均粒径114.38 nm，平均Zeta电位-21.09 mV。保存在 4℃的冰箱中 1 个月、2个月、3个月时的平均粒径、平均 Zeta 电位，随着保存时间的延长，平均粒径、Zeta电位均增大。见表1。
影响试药稳定性的相关因素：结合试药理化性质的分析过程进行分析认为，影响试药稳定性的因素主要包括脂质因素、表面活性剂因素、制备工艺 。 脂 质 可 对 试 药 的 载 药 量 、 包 封率、粒径、过冷态、药物凝胶化产生影响。表面活性剂可对试药粒径产生影响。制备工艺可直接对药物稳定性产生影响。
讨 论本
研究结合试药地高辛固体脂质纳米粒的理化性质分析影响其稳定性的因素，结果发现，粒径变化和 Zeta 电位变化为试药稳定性发生改变的具体表现，而这些表现可由多种因素引起，即存在的影响因素，主要包括以下内容：①脂质因素：早期开展的实践研究已经证实，脂质可对载药量和包封率产生明显影响，而载药量和包封率又为评价药物载体系统的重要指标。药物纳米质粒多因载药量低、稳定性不达标难以在临床上得到推广应用。为提高纳米药物的载药量，近年来我国医疗领域对脂质载体不断进行创新，现阶段应用的载体为将固态脂质与理化性质差异较大的液态脂质进行混合得到的具有纳米结构的脂质载体。由于液态脂质对药物具有较强的溶解能力，能够对晶格排列产生破坏，有效降低结晶度，故能够提高试药稳定性。脂质还可对纳米药物粒径产生影响，脂质熔点越高，药物纳米粒的粒径越大，这一变化主要由分散体系的黏度增高所导致。黏度增高导致分散体系中的小颗粒容易聚集形成较大的颗粒[2] 。脂质纳米粒在制备过程中，会从外界吸收能量，表面高能量时，融化脂质纳米粒所需要增加的内能变小，对药物整体稳定性能够产生影响。而当能量吸收受到影响，表面能量过低时，会导致脂质纳米粒长期处于过冷态，形成过冷熔融态，热力学稳定性下降，失去其缓控释、避免药物降解和泄露的应用优势。脂质纳米粒在储存过程中，外界光照、温度等因素均会指导其内部晶体结构发生改变，由于不同晶体表面携带的电荷密度存在差异，因此晶体结构变化必然引起晶体表面电荷的变化。已有研究证实，在光照和高温条件下，药物脂质纳米粒的 Zeta 电位呈下降趋势，导致纳米颗粒聚集产生凝胶化现象，影响药物稳定性[3] 。②表面活性剂因素：表面活性剂对纳米药物稳定性的影响主要通过脂质纳米粒粒径改变实现。在制备脂质纳米粒过程中，由于胶体乳液固化时冷却结晶会出现形状变化，粒子表面积增加，加之受高温、光照等因素的影响，脂质晶体结构会发生改变，使脂质纳米粒发生聚集凝胶化现象，稳定性受到影响。但当表面活性剂进入复配时，如与非离子表面活性剂和卵磷脂进行复配，能够增加体系稳定性，缩小脂质纳米粒粒径。③制备工艺：现阶段国内应用的药物脂质纳米粒制备方法主要包括乳化沉淀法、微乳法、高压匀质法等，其中以高压匀质法应用最为广泛[4] 。采用高压匀质法制作的药物脂质纳米粒，粒径随匀质压力和循环次数的增加而明显变大，当操作温度低于脂质的相转变温度时，就会出现分离和较大的纳米粒，稳定性较差，而在大于相转温度控制时得到的脂质纳米粒直径最小，分布最窄，稳定性相对较好。
总之，本研究得出纳米药物虽然是一种安全有效的新型给药系统，但由于脂质纳米粒的制备工艺复杂，其稳定性会受到原料及制备工艺等多种因素的影响，故在一定程度上限制了其在临床上的应用。研究人员加强纳米药物稳定性影响因素的分析，及时采取对策，是提高纳米药物制备质量的有效途径。
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