摘要目的:本研究以咪唑斯汀为模型药物，对其不溶型骨架和溶蚀型骨架缓释片进行对比研究，并通过调整不溶型骨架缓释片处方以达到与市售咪唑斯汀缓释片相似的释放性能。方法:以乙基纤维素(EC)作为骨架材料，分别采用羟丙基甲基纤维素K4M(HPMCK4M)、HPMCE5、聚乙二醇6000(PEG6000)等溶蚀型缓释材料和氢化蓖麻油等不溶型缓释材料制备咪唑斯汀骨架缓释片，以市售咪唑斯汀缓释片为参比制剂，以体外释放曲线以及现有标准中的三点释放度监控作为指标，比较咪唑斯汀不溶型骨架和溶蚀型骨架缓释片不同的释放行为，并通过调整不溶型骨架缓释片缓释材料的用量和比例，最终达到与市售制剂相似的释放曲线。结果:以HPMCK4M等为缓释材料的溶蚀型骨架片释药行为表现为先快后慢，药物迅速释放完全，且缓释材料粘度越大，释放越慢。以氢化蓖麻油为缓释材料的不溶型骨架缓释片释放行为更接近市售制剂，释药速率先快后慢，缓慢释放直至药物释放完全。结论:咪唑斯汀不溶型骨架缓释片和溶蚀型骨架缓释片表现出不同的释放行为，其中自制的咪唑斯汀不溶型骨架缓释片释放行为更接近市售制剂。
关键词咪唑斯汀;骨架缓释片;溶蚀型;不溶型;释放曲线
咪唑斯汀是特异性和选择性的外周组胺H1受体拮抗药，具有抗组胺和抗变态反应活性[1]，用于季节性和常年性过敏性鼻痒、过敏性结膜炎、荨麻疹和其他过敏反应症状[2～5]。其口服吸收迅速，血药浓度达峰时间为1.5h，生物利用度约为65%，基因多态性对中国人群药动学参数影响不显著[6]，适宜制成缓控释制剂给药，以延长其作用时间，减少给药次数。目前已有进口的咪唑斯汀缓释片(商品名:皿治林)和国产咪唑斯汀缓释片(商品名:奥尼捷)上市销售。众所周知，根据缓释原理的不同，缓释片大体上可分为骨架型缓释片和膜控型缓释片;而根据所选用的辅料性质不同，骨架缓释片又包括溶蚀型骨架缓释片和不溶型骨架缓释片两大类[7]。不同的缓释方式各有特点，可根据药物的性质和释放要求来设计选用。公开资料显示，皿治林采用的是不溶型骨架缓释技术。而关于咪唑斯汀缓释片研究的文献报道中，研究者多采用以羟丙基甲基纤维素作为缓释材料[7，8]的溶蚀型凝胶骨架缓释技术。两者的释放原理并不完全相同，那么这种处方设计上的差异是否会造成药物释放行为的差异，需进一步研究。本研究拟分别按溶蚀型和不溶型两种设计思路进行咪唑斯汀缓释片设计，并对其进行对比研究。另外，在现有的咪唑斯汀缓释片的质量标准中，限定了初期、中期和后期3个监控时间点，分别考察其给药后是否突释、是否缓释以及是否完全释放。而现有文献报道中，有的研究仅考察了5h内药物是否释放完全[8，9]，这对于评价缓释片的整体释放情况稍显片面，并且难以反应释放过程中的真实情况。在本研究中，本课题组以体外释放曲线以及现有标准中的三点释放度监控作为指标，对比两种类型缓释片的释放特点，并以皿治林作为对照，进行体外释放相似性评价。
1仪器与试药
1.1仪器
DP/30A型单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司);BT124S型万分之一电子天平(Sartorius公司);ZRS-8G型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂);TU-1810紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司)。
1.2试药
咪唑斯汀原料药(自制，批号:090901，含量:99.7%);咪唑斯汀对照品(中国食品药品检定研究院，批号:100913-200701，含量:100.0%);咪唑斯汀缓释片(市售制剂，西安杨森药业，商品名:皿治林，分装批号:151204031，含量:99.8%);羟丙基甲基纤维素E5(HPMCE5)、羟丙基甲基纤维素K4M(HPMCK4M)、乙基纤维素(EC)均购自上海卡乐康包衣技术有限公司;乳糖(德国美剂乐公司);氢化蓖麻油(德国科宁公司);聚乙二醇6000(PEG6000，美国陶氏公司);柠檬酸(一水合物，湖南尔康制药股份有限公司);硬脂酸镁和微粉硅胶购自安徽山河药用辅料股份有限公司;聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30，德国巴斯夫公司);其余试剂均为分析纯，水为纯化水。
2方法与结果
2.1释放度测定
2.1.1释放度测定条件取本品，照中国药典2015年版四部通则0931释放度测定法第二法(桨法)[10]测定释放度。释放介质:0.01mol·L-1盐酸;介质体积:900ml;转速:50r·min-1;取样时间:30min、1h、3h。
2.1.2供试品溶液的配制取溶出液10ml，滤过，作为供试品溶液，并立即在溶出杯中补充释放介质10ml。
2.1.3对照品溶液的配制取咪唑斯汀对照品适量，精密称定，加释放介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液。
2.1.4分析方法采用UV法，检测波长为286nm。
2.1.5限度本品每片在30min、1h、3h的溶出量应分别为标示量的30%～50%、50%～70%和80%以上。
2.2处方设计
缓释制剂的处方组成，通常主要包括主药、填充剂(缓释材料及释放调节材料)、黏合剂、润滑剂、包衣材料等[11，12]。由于缓释原理不同，溶蚀型及不溶型骨架缓释片缓释材料的选择具有较大的差异。在本研究中，咪唑斯汀缓释片的处方分别按两种释药原理设计，所用辅料见表1。分别对两种释药机制的缓释片进行处方优化。
制剂工艺如下:咪唑斯汀原料药(过80筛)+辅料(黏合剂、润滑剂和助流剂除外)→混合均匀→加入适量PVPK30水溶液制软材→制粒→60℃烘干颗粒→加硬脂酸镁、微粉硅胶后混合均匀→压片。
2.3溶蚀型骨架片处方筛选
缓释片的研究，中心内容是处方中药物释放度的调节，即取决于处方中缓释材料与促释材料或填充材料的比例[8]。在溶蚀性骨架片处方中，常用的缓释材料主要是HPMC(HPMCK4M和HPMCE5)、PEG6000等遇水溶胀的辅料，填充或促释材料主要是乳糖、淀粉等可溶性辅料。以体外释放曲线及三点释放度为考察指标，对处方中各辅料的用量进行筛选。处方设计见表2，各处方的累积释放曲线见图1。
由释放曲线可以看出，采用不同粘度的缓释材料，药物释放速率存在较大差异。高黏度的HPMCK4M(处方2)对药物的缓释效果非常好，片型呈现为膨胀的凝胶状，药物释放非常缓慢，至5h凝胶团依然存在;低黏度的HPMCE5(处方1)和PEG6000(处方3)，在释放介质中于1.5h内完全溶蚀，药物释放完全;加入的氢化蓖麻油(处方4)可以明显延缓药物的释放，尤其在释放初期(1h以内)药物释放速率明显降低。分析各个处方的释放曲线可以看出，以一定比例的乙基纤维素和PEG6000作为缓释材料(处方3)，药物的释放可以满足质量标准中“三点释放度”的要求，但其释放曲线与上市制剂并不一致，0.5h前的释放速率偏低，而1h后释放速率偏高。这也显示出了溶蚀性骨架片的释放特点:为控制后期释放速率，前期释放速率通常不能过高;若前期释放速率较高的话，会对后期释放速率的控制造成困难。与膨胀的凝胶化或迅速溶蚀相反的是，市售制剂在整个释放过程中保持了完整的片型，直到最终释放度接近100%，片型依然保持完整存在，体现出了明显的不溶性骨架片的特征。
2.4不溶型骨架片处方筛选
2.4.1不溶型骨架片处方考察为进一步优化咪唑斯汀缓释片的处方，使之体外释放曲线尽可能与市售制剂保持一致，本课题组尝试进行了不溶性骨架片的处方考察，以EC和氢化蓖麻油作为释放调节剂，考察其用量配比以实现对咪唑斯汀释放速率的调整。处方设计见表3，各处方的累积释放曲线见图2。
处方5～9均呈现出不溶性骨架缓释片的特性，释放3～4h，仍然保持完整的片型。由释放曲线可以看出，随着乳糖用量的增多和骨架材料的减少，释放速度略有加快，但整体变化不大。说明对本品来说，在一定范围内，骨架材料并不是影响药物释放的主要因素。
参照进口标准要求和国家要求(表4)，处方7～9释放曲线各个释放控制点均基本能符合进口标准限度的要求，但1h和3h的点，释放度均接近于下限，明显比市售制剂慢。而如果参考国家标准的要求，释放度均基本在中间点。
2.4.2不溶型骨架缓释片处方优化本着质量标准“就高不就低”的原则，继续调整处方，使各个时间点的释放度能够达到进口标准限度的中间点，与市售制剂接近。由处方6与处方5比较，两者仅是在柠檬酸的用量上有差别，而比较两者的释放度，处方6后期有明显的加快。这暗示着柠檬酸在释放后期具有重要的作用。据此，进一步增加柠檬酸的用量，调整乙基纤维素与氢化蓖麻油的比例，并进一步减少两者的总量。处方设计见表5，各处方的累积释放曲线见图3。
处方10和11均有效提高了咪唑斯汀缓释片的整体的释放速度，处方10第1和第2个取样点最为理想，但第3个取样点(3h)释放速度稍慢。处方11的释放曲线与市售制剂非常相近，初步选定其作为优选的处方，进一步考察其与市售制剂在4种常见介质中的释放曲线。
2.5自制与市售制剂在4种介质中释放行为的比较
按照体外释放一致性考察的规定，选择了pH1.2、pH4.5、pH6.8和水4种介质，进行自制和上市两种制剂的体外释放行为比较，采用f2因子法进行相似度评价。结果见图4～图7。结果显示，在4种介质中，自制与市售制剂释放行为相似。
3讨论
本文以咪唑斯汀为模型药物，设计了溶蚀型和不溶型两种骨架缓释片，在试验中采用比较法以三点释放度监控作为指标对各处方进行筛选及考察。在溶蚀型骨架片处方筛选过程中，先后对4个处方进行了考察，研究发现，药物的释放速率与缓释材料的黏度(HPMCE5≈PEG6000
而对于不溶型骨架缓释片来说，其药物的释放则是释放介质透过骨架材料，渗透进入片芯内部，溶解药物或辅料后，再从骨架的沟槽中扩散出来，药物在局部的溶解以及介质或溶液的孔道扩散为控制释放的限速步骤。在本品的处方优化中，明显可以看出这一特点。对于咪唑斯汀缓释片的释放要求来说，其在3h即要求释放到80%以上，整体释放速率相对较快，所以在处方筛选结果中也可以看出，一定范围内孔道扩散即骨架材料的用量并不是影响药物释放速率的最关键因素:随着乳糖用量的增多和骨架材料的减少，药物的释放速度略有加快，但整体变化不大。说明对本品来说，在一定范围内，骨架材料并不是影响药物释放的主要因素。试验中发现，柠檬酸的用量对药物的释放速率尤其是后期释放速率影响较大。这可能是由于咪唑斯汀结构中含有弱碱性基团，其在酸性环境中溶解度会略有加大，溶解加快。因此，加入适量的柠檬酸，为片芯中的咪唑斯汀提供一个酸性的小环境，从而保证了本品的释放和体内生物利用度，并最终通过调整缓释材料和柠檬酸的用量，使本品达到了与市售制剂相似的释放规律。
缓控释制剂以其给药次数少、作用时间长、血药浓度平稳、生物利用度高等优点已成为制剂研究的一个基本领域。与普通制剂相比，口服缓控释制剂在胃肠道的滞留时间更长，更易受到胃肠道生理条件如pH、胃肠溶液、滞留时间等因素多变性的影响[13]。所以在缓控释制剂的研究过程中，更需要重视对制剂体外释放性能的评价，尤其是对于仿制进口品种的缓控释制剂来说，力求做到质量的一致性非常重要，首当其冲的就是体外释放曲线的一致性。对于咪唑斯汀缓释片，本研究仅仅从处方设计本质出发，对比不同类型处方设计理念所带来的释放规律的差异，直接展现溶蚀型骨架片和不溶型骨架片的释放规律和调节规律，并非以仿制药的研发为目的，所以未对其在4种介质中的释放曲线进行一一对比。希望本研究能为不同类型骨架缓释片的选择和处方设计提供一定的参考价值。
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