衰老是指随着年龄增长而产生的一系列生理和解剖学方面的变化，亦是人体对内外环境适应能力逐渐减退的表现，是生物体在其生命后期阶段所出现的进行性、全身性、多因素共同作用的循序渐进的退化过程，是生命过程的必然规律。目前有关衰老的学说很多，包括自由基学说、遗传程序学说、差错灾难学说、交联学说、脂褐素累积学说、内分泌功能减退学说、细胞凋亡学说、遗传基因衰老学说等，分别从不同的角度探讨了衰老发生的机制和对策。但概括起来主要包括以下两个理论：衰老是机体生活过程中发生损伤累积的结果，所以通过损伤修复体系，也许有可能延长寿命或改善老年时期的身体适应性;另一理论认为衰老是由遗传确定的一个有程序的过程，是由基因调控的，遗传学规律可能影响损伤累积的速度及其功能损失的速度。而基因组的不稳定性可以将衰老的两大理论联系起来，被认为是衰老发生过程中的核心环节…。本文就基因组不稳定性与衰老的关系做一综述。
一、DNA损伤与衰老
基因组是携带有控制细胞生长、分化、发育等重要生命信息的生物高分子。维持基因组结构、功能的相对稳定是物种得以生存、延续的前提与保障。DNA是一重要的分子，它编码有关细胞结构和功能的重要信息。其作用的不可替代性也使得它是衰老变化的重要靶标。近年来大量的证据表明DNA损伤是细胞复制性衰老和细胞过早老化的一个共同介质。细胞高分子物质经常暴露于体内外的各种损伤。体外的损伤包括紫外线的照射和其他环境中的有毒物质，而体内的损伤主要包括活性氧(ROS)和自发水解作用。ROS是在正常的细胞代谢过程特别是线粒体呼吸所产生的，当ROS产物超过了机体的解毒能力，就会对高分子物质包括DNA造成氧化损伤。衰老的DNA损伤理论认为，随增龄而发生的机体功能下降的主要原因是DNA损伤累积和由此而造成的细胞结构、功能变化和组织动态平衡的破坏。因此有一个共识就是渐进的和不可逆的DNA损伤累积造成机体功能损害，增加发病率，从而影响衰老的过程。尽管细胞内其他高分子的损伤可能也会影响衰老，但是这些物质更新很快，可能不会造成损伤的累积，因此也不会造成很严重的后果;但是DNA是细胞的主要信息分子，特别是核DNA必须贯穿整个细胞的生命时间，所以DNA损伤对细胞功能造成了一个重大威胁。如果DNA损伤很严重或者损伤累积超过了DNA修复机制的清除能力，将会造成细胞老化或者凋亡，从而促进了衰老过程。目前研究提示在衰老过程中可能随着ROS产物的增加和机体DNA损伤修复能力的减退，DNA损伤累积也随之增加，基因突变或者断裂增加了DNA的损伤，从而导致过早衰老。如大部分的早衰综合征是由于DNA修复基因缺陷造成DNA损伤和修复的失衡，从而导致衰老进程的加速。通过对年轻和老年个体来源的培养淋巴细胞的HPRT基因座的突变研究中发现人类和小鼠都存在随着年龄增长的突变累积’。j。通过转基因小鼠的研究发现点突变随年龄增加而增加，而且在老年动物中突变率更高。老年个体不仅突变增加，而且表现出特征性的突变类型和基因重排类型。多项研究已表明在老年机体中存在更高负荷的DNA损伤。
端粒缩短是引起基因组不稳定的重要原因，是衰老的生物标记。染色体天然末端就如两顶帽子一样盖在线形DNA的末端，虽然不含功能基因，但具有维持染色体稳定性和基因组完整性的功能。研究显示，正常人的组织和细胞在复制过程中均有端粒DNA的丢失，正常体细胞在体内分裂或体外传代过程中，细胞每分裂1次，端粒DNA减少50—200bp，当端粒缩短到一定程度时，便不能维持染色体的稳定，因此细胞失去了分裂增殖能力而进入衰亡过程。因此端粒缩短被认为是触发细胞衰老的分子钟，可作为衰老的生物标记。正常情况下，端粒随细胞分裂次数增加而不断缩短，这是复制性衰老细胞的一种DNA损伤反应。在老化的人成纤维细胞中检测到与DNA损伤诱导的相同分子标志物，同时缺失了大部分端粒重复序列的端粒可以促发DNA损伤灶的形成，最终导致细胞周期阻滞，确实证明进入临界长度的端粒可以被认为是DNA损伤¨。
二、DNA修复系统与衰老
为了防止DNA损伤，细胞具有精细的DNA修复机制。这些途径包括碱基切除修复(baseexcisionrepair，BER)、核苷酸切除修复(nucleotideexcisionre.pair，NER)、错配修复(mismatchrepair，MMR)、非同源末端连接(non—homologousendjoining，NHEJ)和同源重组(homologousrecombination，HR)等。DNA修复系统功能下降是引起年龄相关基因组不稳定的重要原因¨。DNA修复系统缺陷导致的DNA损伤累积亦是衰老过程的重要中间环节。BER途径主要参与不引起DNA螺旋破坏的碱基损伤和脱碱基位点的修复，被认为是DNA氧化损伤中主要的修复途径¨。目前已有足够证据证明BER活性水平随增龄而降低，如有多项研究发现BER途径中的关键分子Poll3、P0l^v的活性随增龄而下降Ⅲ。Chen等的研究提示D一半乳糖致衰老小鼠的BER修复能力下降导致线粒体DNA损伤增加。线粒体DNA损伤累积在衰老过程中起到重要作用，而线粒体DNA修复机制特别是BER途径是维持线粒体DNA完整性的重要机制。和BER相比，NER主要修复DNA螺旋的损伤，如由紫外线形成的二聚体等。人类NER途径的遗传缺陷将导致3种不同早衰综合征即：着色性干皮病(xerodermapigmentosum，XP)，科凯恩综合征(cockayneSsyndrome，CS)，毛发硫营养不良(trich0thiodystrophy，TTD)。在小鼠研究中发现NER基因的多个突变将急剧加速老化表型。当细胞中的BER和NER功能同时丧失时，细胞就会出现突变、高频重组等遗传上的不稳定，胞内的ROS升高，DNA出现多倍体，激活检验点途径等类似于癌细胞的特征，说明BER和NER途径在细胞抗氧化胁迫，维持基因组稳定性方面发挥着重要的作用。错配修复(MMR)几乎可以纠正所有的错配，此外，对插入/删除引起的DNA链中多出1～3个多余核苷酸时也有修复作用。在DNA的氧化损伤修复中，MMR被认为是BER途径的一个重要的候补修复途径，主要负责修复新复制合成的DNA链。有研究利用错配诱.17R.导剂干预不同传代次数的老年人T细胞克隆，然后检测其错配概率，结果显示MMR随着传代次数的增加而降低，而MMR功能与大量的微卫星不稳定有关，提示微卫星不稳定性随衰老而增加可能与MMR功能随增龄而降低密切相关。重组修复主要修复DNA单/双链的断裂，同时它也参与氧化DNA损伤和脱碱基位点的修复过程，当细胞内的BER途径受到破坏时，细胞倾向于利用重组修复来处理DNA损伤。DNA双链断裂作为最严重的损伤形式，主要激活同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)途径。研究表明在老化过程中NHEJ效率下降且错误机率增加。KUT0是一种DNA修复蛋白，在NHEJ中起核心作用，研究发现随年龄增长，人类造血干细胞和祖细胞中KU70mRNA的表达明显下降。同时有研究还发现KU70蛋白水平和MER11蛋白水平(另一种NHEJ途径中的DNA修复蛋白)都随增龄而显著下降。
三、DNA损伤检验点体系与衰老
DNA损伤检验点体系在细胞的抗氧化胁迫，维持基因组稳定性方面发挥着重要的作用。DNA损伤检验点体系是一个复杂的网络体系，其功能主要是感受DNA损伤及异常DNA结构的存在，并把这种损伤信号传递给下游的效应因子，使细胞对DNA损伤或其他影响DNA复制的应力做出各种反应，即在DNA损伤的情况下，它不但可以延迟甚至终止细胞周期的转换，而且还启动DNA修复系统，激活相关基因的转录，维持染色体端粒的正常结构。因此DNA损伤检验点通过对基因组完整性的监视，帮助细胞对各种DNA损伤做出终止细胞周期以准许细胞有足够的时问来修复损伤，或最终让细胞进人衰老或凋亡的决定。DNA损伤检验点途径包括损伤感应、信号传递和信号效应。当细胞DNA发生损伤，感受蛋白级联(HUS1，RAD1，RAD9，RAD17，RAD26)通过ATR将损伤信号传递给CHK1;或其他感受蛋白级联(NBS1，BRCA1，RAD50，53Bpl等)通过ATM将损伤信号传递给CHK2。其中ATM主要参与由DNA双链断裂损伤引发的信号反应，而ATR则主要参与由DNA复制叉受阻或许多其他引起DNA损伤的信号反应。因为许多DNA损伤在直接改变DNA结构的同时，还会影响DNA复制叉的稳定，因此在DNA损伤存在情况下，ATM和ATR大多会协同作用来起始这个检验点反应途径。
对人类某些遗传病以及模式动物小鼠的研究中发现，DNA损伤修复(DNAdamagerepair)系统的缺陷可以大大加快衰老的进程，在这一过程中，DNA损伤检验点(DNAdamagecheckpoint)系统可能发挥着关键作用。如果这些检验点被破坏或失活，则会导致细胞在基因组损伤的情况下仍继续分裂增殖，最终引起整个染色体结构的改变而大大增加基因组不稳定性。目前研究发现衰老机体可能存在DNA损伤检验点功能下降，如SuchismitPanda等发现与3月龄小鼠比较，22月龄小鼠肝组织P—ATM蛋白的表达明显降低;Feng等发现老年小鼠ATM激酶功能降低，对各种压力应激的反应能力下降。新近的研究发现参与ATM起始信号途径的衔接因子53BP1在人类细胞和啮齿类动物细胞表达的差异影响到这两类细胞的基因组稳定性，可能是这两类细胞寿限差异的重要原因。提示DNA损伤检验点功能随增龄而下降，从而导致随增龄而发生的DNA损伤不能被有效修复，不断累积，是造成基因组不稳定的重要原因。
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综上所述，基因组不稳定性在衰老发生过程中起到重要作用。而基因组不稳定又与DNA修复体系功能和DNA损伤检验点功能随增龄而发生的变化密切相关。染色体DNA的损伤累积及端粒缩短造成的基因组不稳定性在衰老进程中起到重要的作用;减少DNA损伤，增强DNA修复能力，从而增加基因组稳定性，也许有可能延长寿命或改善老年时期的身体适应性。
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