[摘 要]目的：观察热灌注化疗栓塞术及经导管动脉化疗栓塞术治疗晚期肝癌疗效及对患者肝功能影响，探讨其临床应用价值。方法：病例来自2012年3月至2015年6月期间两所医院治疗的晚期肝癌患者。患者均经病理组织学检查明确晚期肝癌诊断。共122例患者入组，按照患者治疗方案，将接受经肝动脉导管化疗栓塞治疗者纳入化疗栓塞组(n=69)，将接受热灌注化疗药物栓塞治疗者纳入热灌注栓塞组(n=53)，对比两组患者治疗前后肿瘤直径、血清肿瘤标志物甲胎蛋白(alphafetoprotein，AFP)、肝功能变化，并对比近期疗效及患者3年生存情况，分析两种治疗方案的效果与安全性。结果：两组患者治疗3个月后AFP均较治疗前下降，热灌注栓塞组治疗3个月后AFP低于化疗栓塞组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗前后及治疗后两组间谷丙转氨酶(alaninetransaminase,ALT)、谷草转氨酶(aspartatetransaminase,AST)、白蛋白(albumin,ALB)、总胆红素(totalbilirubin,TBIL)比较，差异无统计学意义。两组患者治疗期间不良反应均以恶心呕吐、腹泻为主，不良反应发生率组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗3个月后肿瘤直径均较治疗前下降，热灌注栓塞组治疗3个月后肿瘤直径低于化疗栓塞组(P<0.05)。治疗3个月后，化疗栓塞组总有效率为46.38%，低于热灌注栓塞组的64.15%(P<0.05)。化疗栓塞组总生存时间、中位生存期、无进展生存时间及中位疾病进展时间均低于热灌注栓塞组(P<0.05)。结论：与单纯化疗栓塞相比，热灌注化疗药物联合序贯栓塞治疗晚期肝癌的效果更为确切，且未降低患者肝功能、增加患者不良反应。
[关键词] 热灌注;化疗;肝癌;甲胎蛋白
世界范围内，原发性肝癌发病率居第六位，而作为乙型肝炎高发大国，我国肝癌患者约占全球的55%，原发性肝癌死亡率居全部恶性肿瘤的第二位[1]。对于早期肝癌，可以手术行根治性切除，但由于肝癌起病隐匿、进展迅速，多数患者确诊时已处于中晚期，失去了手术治疗的机会[2]。对于该类患者，经肝动脉介入治疗被认为是肝癌患者非手术治疗的首选标准治疗，可以提高患者的2年生存率[3]。行肝动脉化疗栓塞能够阻断约90%~95%的肿瘤血供，对于在阻断肝癌组织血供的前提下杀伤肝内癌细胞，从而达到提高中位生存期、降低转移率的目的[4]。临床在介入栓塞、灌注化疗方案方面不断进行尝试。有学者提出采用热灌注化疗栓塞，可以提高患者的生存质量。此次研究就经导管动脉化疗栓塞术及热灌注化疗栓塞术两种方案治疗晚期肝癌的效果进行了横向比较，旨在为晚期肝癌临床治疗方案的选择提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
病例来自2012年3月至2015年6月期间两所医院治疗的晚期肝癌患者。患者均经病理组织学检查明确肝癌诊断，巴塞罗那肝癌临床分期C期[5]，接受肝动脉化疗栓塞或热灌注化疗栓塞术治疗，随访时间≥3年且临床资料、随访资料保存完整;排除合并其他类型恶性肿瘤者，合并心、肝、肾等脏器严重病变者，以及住院期间同时接受其他方案治疗者。
共122例患者入组，按照患者治疗方案，将接受经肝动脉导管化疗栓塞治疗者纳入化疗栓塞组(n=69)，将接受热灌注化疗药物栓塞治疗者纳入热灌注栓塞组(n=53)，两组患者年龄、性别、病灶类型、肝功能Child-pugh分级等基线临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。
1.2 治疗方案
1.2.1 化疗栓塞 化疗栓塞组接受肝动脉化疗栓塞治疗，使用AlluraXperFD20数字减影血管造影系统(荷兰飞利浦公司)，以改良Seldinger法穿刺股动脉，插管至腹腔动脉进行造影，注射对比剂，剂量12mL，速率3~4mL/s。明确病变部位、数目和供血动脉后，将导管超选择至肿瘤靶血管，使用碘化油和化疗药物的混合乳剂栓塞，化疗药物及剂量：表柔比星60~80mg/m2，5-氟尿嘧啶250mg/m2;碘化油单次介入治疗用量不超过30mL。
根据化疗栓塞治疗后肝肾功能及影像学检查结果确定后续治疗方案及介入治疗次数，治疗间歇期给予保肝、营养支持等综合治疗。
1.2.2 区域灌注 热灌注栓塞组接受热灌注治疗，造影、穿刺、插管方式、化疗药物及剂量与化疗栓塞组相同。将化疗药物以250~500mL生理盐水稀释后，加热至55~58℃，将肿瘤介入热疗机伺服系统热液输出接头牢固接在导管尾端，以3mL/min流速灌注，将药物进入体内时的温度控制在41~43℃，此后于透视下缓慢注射碘化油乳剂10~20mL。术后观察及处理方案与化疗栓塞组相同。
1.3 观察指标
1.3.1 血清甲胎蛋白(alphafetoprotein，AFP)及肝功能 分别于首次栓塞术前及栓塞结束4周抽取患者静脉血，检测血清甲胎蛋白(AFP)和肝功能变化情况。
1.3.2 不良反应情况 记录患者治疗期间发热、白细胞和血小板下降等不良反应发生情况。不良反应分度标准：
(1)白细胞降低，0度：≥4.0×109/L;I-II度：2.0~3.9×109/L;III度：1~1.9×109/L;IV度：<1.0×109/L。
(2)血小板降低，0度：>100×109/L;I度：75~99×109/L;II度：50~74×109/L;III度：25~49×109/L;IV度：<25×109/L。
(3)恶心、呕吐等消化道症状，0度:无症状;I-II度：可控制;III度：需治疗;IV度：无法控制。
1.3.3 近期疗效 治疗前后CT平扫，比较两组患者治疗前、治疗3个月后肿瘤直径变化。参照实体瘤疗效评价新标准(v1.1)评价治疗效果[6]，完全缓解：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结短径<10mm;部分缓解：靶病灶直径之和较基线水平减小≥30%;疾病进展：靶病灶直径之和较基线水平增加≥20%且绝对值增加≥5mm;疾病稳定：介于部分缓解与疾病进展之间;总有效率=(完全缓解+部分缓解+疾病进展)/总例数×100%。
1.3.4 远期疗效 整理患者3年随访资料，比较两组患者总生存时间、中位生存期、无进展生存时间及中位疾病进展时间，评价两种治疗方案的远期效果。
1.4 统计学分析
对本临床研究的所有数据采用SPSS18.0进行分析，性别、不良反应发生率、总有效率等计数资料以(n/%)表示，并采用χ2检验，肿瘤直径、AFP等计量资料以(x±s)表示，并采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 肝功能及AFP变化
两组患者治疗3个月后AFP均较治疗前下降，热灌注栓塞组治疗3个月后AFP低于化疗栓塞组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗前后及治疗后两组间ALT、AST、ALB、TBIL比较，差异无统计学意义。见表2。
2.2 不良反应
两组患者治疗期间不良反应均以恶心呕吐、腹泻为主，不良反应发生率组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。患者不良反应经对症处理或停药后均在3~5d内好转，未影响后续治疗。
2.3 近期疗效
两组患者治疗3个月后肿瘤直径均较治疗前下降，热灌注栓塞组治疗3个月后肿瘤直径(5.31±0.66)cm低于化疗栓塞组的(2.71±0.52)cm，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3个月后，化疗栓塞组总有效率为46.38%，低于热灌注栓塞组的64.15%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。
2.4 远期疗效
化疗栓塞组总生存时间、中位生存期、无进展生存时间及中位疾病进展时间均低于热灌注栓塞组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。
3 讨论
据报道，我国应用介入治疗的患者比例占到总肝癌患者人数的61.9%，介入栓塞是中晚期肝癌患者最主要的治疗方式[7]。碘化油的应用，可使化疗药物在肿瘤局部停留并呈缓释状态，栓塞后可大幅延长药物代谢时间，在提高肿瘤局部药物浓度的同时，也可降低化疗药物的全身浓度及不良反应[8]。然而，由于原发性肝癌肿瘤组织细胞血供不仅来源于肝动脉，也来源于门静脉，故门静脉常成为肿瘤细胞转移与复发的来源[9-10]。与此同时，患者往往需接受多次介入治疗，肝功能损伤风险有所增加，因此，当前临床一直致力于晚期肝癌新型治疗方案的探索。
作为一种涵盖热效应、化学效应、栓塞效应的综合治疗方案，热化疗栓塞在晚期肝癌的治疗中受到了越来越多的关注。既往研究证实，热化疗可使肿瘤区域温度较周围正常组织提高5~10℃，能够增强化疗药物对各期肿瘤细胞的杀伤效果[11]。同时，在42~45℃范围内，热疗与化疗作用可互相叠加，对于优化化疗药物膜通透性、促进化疗药物在靶部位的反应和细胞内移行、提高耐药细胞敏感性、延缓肿瘤细胞对化疗损伤的修复均有着积极意义[12-13]，且动物研究已证实热化疗栓塞较单纯化疗栓塞的明显优势[14]。
此次研究53例患者接受化疗药物区域热灌注治疗，结果显示，与常规化疗栓塞相比，区域热化疗栓塞不仅可使肿瘤直径在短时间内明显减小，亦能够提高患者临床治疗效果及远期生存质量，同时，热灌注化疗栓塞术并未导致患者肝功能下降，增加不良反应发生风险，显现出该方案确切的治疗效果与良好的安全性。
热灌注化疗栓塞的优势主要包括：1)单纯化疗栓塞将肿瘤部分血供阻断后，化疗药物无法再次进入该区域发挥作用，后续化疗栓塞过程中，化疗药物更易分流至正常肝组织，其抗肿瘤作用无法有效发挥，且更易产生对非肿瘤肝组织的损伤[15-16];而热灌注化疗栓塞术能够在肿瘤血供阻断前更为充分地杀灭肿瘤细胞，通过减少肿瘤残留而达到降低转移风险、改善患者预后的目的。2)在化疗药物热灌注的基础上联用肿瘤供血动脉栓塞，能够确保大部分化疗药物释放于肿瘤区域，维持局部高浓度;另一方面，血流稀释作用的下降也有助于延缓化疗药物进入全身血液循环，对于降低正常肝组织乃至全身药物浓度均有着积极意义，故可在延长化疗药物作用时间的基础上有效控制不良反应发生风险[17-18]。
有研究指出，热灌注化疗药物对中晚期肝癌患者肝功能的影响较为明显，其原因与联合治疗所致肝细胞内水分增多、细胞水肿及水样变性坏死风险上升有关[19]，但本研究两组患者治疗前后及治疗后两组间ALT、AST、ALB、TBIL比较，差异无统计学意义。说明热灌注化疗未导致患者肝功能降低。在今后的临床研究中，可加大样本量，进一步观察该方案对晚期肝癌患者肝功能的影响并探索其适用范围。
综上所述，在晚期肝癌的非手术治疗中，较单纯经肝动脉化疗栓塞而言，热灌注化疗药物联合栓塞能够更为有效地促进肿瘤体积的缩小、延长患者生存时间，其良好的安全性与确切的疗效值得肯定，但临床适应证、禁忌证及改进思路仍需要进一步探索。
经导管动脉化疗栓塞术及热灌注化疗栓塞术治疗晚期肝癌疗效及对患者肝功能影响相关期刊推荐：《医疗装备》(月刊)创刊于1987年，由国家食品药品监督管理局北京医疗器械质量监督检验中心北京市医疗器械检验所主办。报道我国医疗装备学术研究和实践探索的最新进展，以推动我国医疗装备科学的学科发展和医疗装备水平的提高。读者对象为医疗装备工作者，承担管理职责的卫生技术人员，高等院校科研机构相关教学研究人员，卫生政策制定者和其他相关领域人士。
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