[摘要]目的:评估格列卫(Glivec)与国产伊马替尼(GenericImatinib)治疗初发慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者有效性和安全性。方法:收集新诊断的年龄≥18岁CML-CP患者临床资料，非随机接受格列卫和国产伊马替尼治疗，起始剂量均为400mg/d，治疗3、6、12个月时评价血液学反应、细胞遗传学和分子学反应，定期评价安全性。结果:统计66例CML-CP患者资料，分为格列卫组(A组)和国产伊马替尼组(B组)，A组30例，B组36例，两组患者基线特征差异无统计学意义(P>0.05)，疗程均≥3个月。3个月时，A组、B组两组完全血液学反应(CHR)率分别为96.7%、94.4%，主要细胞遗传学反应(MCyR)率分别为60.0%、55.6%，完全细胞遗传学反应(CCyR)率分别为36.7%、33.3%，国际标准化BCR-ABL1融合基因转录本水平(BCR-ABL1IS)≤10%的比例分别为66.7%、61.1%，两组间差异均无统计学意义(P>0.05)。在6个月时可评估病例中，A组、B组两组CHR率分别为100%、97.1%，CCyR率分别为70.0%、64.7%，BCR-ABL1IS≤1%的比例分别为56.7%、52.9%。12个月时可评估病例中，A组、B组两组CHR率均为100%，CCyR率分别为90.0%、84.8%，BCR-ABL1IS≤0.1%的比例分别为63.3%、60.6%，差异均无统计学意义(P>0.05)。中位追踪随访12(3～48)个月，A组和B组无事件生存率(EFS)相比，Log-rank，P=0.735，无加速急变生存率(PFS)相比，Log-rank，P=0.790，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组血液学和非血液学不良反应发生率相似。结论:国产伊马替尼治疗初发CML-CP患者有较好的疗效及安全性，与原研伊马替尼比较无明显差异。
[关键词]白血病，髓性，慢性;国产伊马替尼;格列卫;不良反应
甲磺酸伊马替尼作为慢性髓性白血病(CML)的一线治疗药物[1]，大大改善了CML的疗效和生存。IRIS研究显示8年预计无事件生存(EFS)率达81%，OS率达85%[2]，在CMLⅣ研究中，10年无进展生存(PFS)率为82%，OS率为84%[3]。但是原研伊马替尼高昂的价格限制了其临床应用。国产伊马替尼的批准上市，为部分经济困难的慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者提供了更多的治疗选择。国产与原研伊马替尼治疗初发CML-CP的疗效和安全性分析也有报道，但数量不多。本研究回顾性分析评估国产伊马替尼和原研药格列卫治疗初发CML-CP患者的疗效和安全性。
相关期刊推荐：《吉林医学》杂志创刊于1958年，是由吉林省卫生厅主管，吉林省医院主办，吉林省医学会承办的综合性医学学术期刊。主要栏目有：实验研究、临床研究、临床经验、综述、调查报告、病例报告、医院管理、医学教育、护理研究、医学与法等。
1资料和方法
1.1一般资料:收集2014年5月～2017年3月，我院和深圳市第二人民医院血液内科确诊的CML-CP患者，疾病诊断和分期符合WHO诊断标准，入选标准:年龄≥18岁初发CML-CP患者，除羟基脲外未接受其他任何抗CML治疗，重要脏器功能接近正常，共纳入CML-CP患者66例，格列卫组(A组)30例，国产伊马替尼组(B组)36例。本次研究经过我院医学伦理委员会同意。
1.2方法:A组和B组患者伊马替尼起始剂量均是400mg，口服1次/d。患者出现不良反应时，酌情调整治疗剂量。骨髓染色体检查采用G显带技术，无分裂象细胞或骨髓干抽时，以荧光原位杂交(FISH)代替。BCR-ABL1(P210)融合基因转录本水平采用实时定量聚合酶链反应(RQ-PCR)法检测，BCR-ABL1转录本水平以国际标准化数值(BCR-ABL1IS)表示。
1.3有效性评估及标准:根据2015年NCCN临床实践指南所定义标准:完全血液学反应(CHR)，完全细胞遗传学反应(CCyR)，部分细胞遗传学反应(PCyR)，主要细胞遗传学反应(MCyR)，EFS时间:从开始使用伊马替尼治疗到发生任何事件[失去完全分子学和(或)细胞遗传学反应，进展到加速期阶段，转换为任何其他治疗方式]。
1.4安全性评估:根据NCI/NIH常见毒性标准3.0版本进行分级。
1.5统计学处理:数据采用SPSS17.0软件进行统计分析。两组基线连续的变量的比较，采用2个独立样本的t检验或者非参数秩和检验，二分类变量采用χ2检验或者Fisher确切概率法，用Kaplan-Meier曲线描述EFS及PFS，并用Log-rank检验;P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1A组与B组CML-CP患者的基线一般资料:2014年5月～2017年3月，共入选66例患者，观察终点至2019年4月，A组用药时间12～34个月，平均20个月，B组用药时间4.5～32个月，平均18个月，两组患者基线指标性别、年龄、发病时Sokal评分、伊马替尼治疗前病程、发病时血常规、骨髓原始细胞比例等，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。
2.2两组疗效比较
2.2.13个月时治疗反应:A组有1例未获得CHR，该患者Sokal评分高危，B组2例未获得CHR，Sokal评分高危1例，中危1例，两组CHR差异无统计学意义(P=0.668)。两组MCyR比例分别是18例(60.0%)、20例(55.6%)，差异无统计学意义(P=0.718);CCyR比例分别是11例(36.7%)、12例(33.3%)，差异无统计学意义(P=0.779)，BCR-ABL1IS≤10%比例分别是20例(66.7%)和22例(61.1%)，差异无统计学意义(P=0.643)。见表2。
2.2.26个月时治疗反应:A组全部(100%)获得CHR，B组33例(97.1%)获得CHR，差异无统计学意义(P=0.348)。两组CCyR比例分别是21例(70.0%)、22例(64.7%)，差异无统计学意义(P=0.655)。BCR-ABL1IS≤1%比例分别是17例(56.7%)和18例(52.9%)，差异无统计学意义(P=0.767)。见表3。
2.2.312个月时治疗反应:A组与B组可评估病例均处于CHR。两组CCyR比例分别是27例(90.0%)、28例(84.8%)，差异无统计学意义(P=0.543)。BCR-ABL1IS≤0.1%比例分别是19例(63.3%)和20例(60.6%)，差异无统计学意义(P=0.825)。见表4。
2.3疾病进展与生存:A组:治疗12个月时1例患者BCR-ABL110.883%，转达沙替尼140mg/d治疗6个月后达CCyR，Sokal评分高危，另1例患者BCR-ABL19.412%，疗效欠佳，失访，该患者Sokal评分中危。B组:有1例患者治疗3个月时BCR-ABL121.7%，转达希纳800mg/d治疗6个月后达CCyR，该患者Sokal评分高危;另1例患者治疗3个月时BCR-ABL133.579%，疗效欠佳，停用国产伊马替尼，先后予达沙替尼治疗并联合化疗，无效后行异基因造血干细胞移植，存活11个月死亡，该患者Sokal评分高危;还有1例患者治疗3个月时BCR-ABL1128%，未获得CHR，因经济条件限制，该患者仍口服国产伊马替尼治疗，该患者Sokal评分高危，多种染色体畸变，治疗6个月时BCR-ABL1124.8%，仍未获得CHR，疗效欠佳而失访。中位追踪随访12(3～48)个月，A组和B组EFS率相比，Log-rank，P=0.735(χ2值为0.114)，PFS率Log-rank，P=0.790(χ2值为0.071)，差异均无统计学意义(P>0.05)。见图1和图2。
2.4不良反应:两组全部患者评估了伊马替尼治疗后的不良反应。①血液学不良反应:A组与B组患者Ⅲ级WBC减少的发生率分别是6.7%(2/30)和13.9%(5/36)，P=0.346。两组患者Ⅲ级PLT减少发生率分别是10.0%(3/30)和16.7%(6/36)，P=0.435，差异均无统计学意义(P>0.05)。WBC和PLT计数的谷值分别为1.3(1.0～1.8)×109/L和30.5(28.5～50.0)×109/L，短暂停药或减量后均可恢复，两组均无Ⅳ级血液学不良反应发生。②非血液学不良反应:伊马替尼常见的非血液学不良反应依次为水肿、恶心、骨关节痛、皮疹、腹泻、发热、肌肉痉挛和肝功能损害，多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ级非血液学不良反应少见，两组患者的非血液学不良反应发生谱和发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。
3讨论
TKI是CML肿瘤分子靶向治疗药物，甲磺酸伊马替尼以其显著的疗效和良好的耐受性，成为CML一线治疗首选的TKI之一[4]。Hughes等在尼洛替尼与原研伊马替尼的注册性研究中发现，原研伊马替尼组264例新诊断CML-CP患者，3个月时BCR-ABL1IS≤10%的患者比例为67%，12个月时MMR比例为27%[5]。Kim等报道了原研伊马替尼治疗CML-CP6个月时的分子学反应，173例患者中，54.1%的患者BCR-ABL1IS≤1%[6]。IRIS研究显示，接受格列卫一线治疗的553例CML-CP患者12个月累积MCyR、CCyR分别为85%、69%，6年累积最佳MCyR、CCyR分别为89%、83%[7]。伊马替尼仿制品的上市为我国CML患者提供了更多的治疗选择。江倩等研究提示国产甲磺酸伊马替尼初始治疗新诊断CML-CP的早期血液学、细胞遗传学和分子学反应优异，安全性良好[8]。石红霞等比较国产仿制品与原研药伊马替尼用于初发CML-CP患者的有效性和安全性的同期队列研究结果显示，初发CML-CP患者服用国产药与原研药在治疗18个月内获得的血液学、细胞遗传学和分子学反应率相似，中位随访时间1年，两组患者12个月时EFS、PFS和OS率无明显差异[9]。本研究显示原研伊马替尼和国产仿制药治疗初发CML-CP患者，3个月时MCyR率和BCR-ABL1IS≤10%的患者分别为60.0%vs55.6%、66.7%vs61.1%，6个月时CCyR率和BCR-ABL1IS≤1%的患者比例分别为70.0%vs64.7%、56.7%vs52.9%，12个月时BCR-ABL1IS≤0.1%率为63.3%vs60.6，中位追踪随访12(3～48)个月，两组患者EFS率及PFS率相比，差异均无统计学意义(P>0.05)，我们的研究结果与上述文献报道基本类似。
研究证实，Sokal评分是预测CML-CP患者伊马替尼治疗预后的重要指标，与低危患者相比，中、高危患者细胞遗传学和分子学反应率降低，疾病进展和死亡风险增高[10]。本研究中有2例治疗效果欠佳的患者，改为尼洛替尼或达沙替尼治疗6个月后，都达到了CCyR;那些治疗效果不佳而转换其他治疗、复杂染色体核型、发生疾病进展者中，基本都是Sokal评分中、高危患者。对于这类患者，笔者建议增加伊马替尼剂量至600～800mg/d，或者选择二代TKI如达沙替尼或者尼罗替尼治疗，若对伊马替尼和其他TKI都耐药的T315I突变，则进行造血干细胞移植。同时也证实了Sokal评分在CML患者治疗及预后评估中的实际意义。我国为发展中国家，大多是CML患者难以承受原研伊马替尼高昂的费用，本研究结果显示，国产伊马替尼治疗CML的早期临床疗效和安全性良好，与原研伊马替尼无明显差异，国产伊马替尼的批准上市，为部分经济困难的CML-CP患者提供了更多的治疗选择。
甲磺酸伊马替尼血液学不良反应主要是WBC及PLT减少，原研组和国产伊马替尼组患者Ⅲ级WBC减少的发生率分别是6.7%和13.9%，Ⅲ级血小板减少发生率分别是10.0%和16.7%。伊马替尼常见的非血液学不良反应依次为水肿、恶心、骨关节痛、皮疹、腹泻、发热、肌肉痉挛和肝功能损害，多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ级非血液学不良反应少见。
综上所述，本研究显示国产伊马替尼治疗初发CML-CP患者有较好的疗效及安全性，与原研伊马替尼比较差异无统计学意义;国产伊马替尼价格便宜，可作为原研伊马替尼的选择用药。Sokal评分是预测CML-CP患者治疗及预后的重要指标，Sokal评分为中、高危患者，可在早期分子学失败时策略性替换二代TKI，或选择有一线适应证的二代TKI作为初始治疗。——论文作者：王宁1，杜新2，张晓瀚2，朱锦灿1
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