摘要：目的探讨临床药师在碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌血流感染药物治疗中的作用。方法临床药师参与1例碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌血流感染患者的治疗过程，结合专业知识，根据患者实际情况，建议采用注射用头孢他啶阿维巴坦单药治疗方案，并对用药的有效性和安全性进行监护。结果医生采纳临床药师建议，患者体温正常，炎症指标好转，血培养显示无细菌生长。结论临床药师通过参与临床工作，及时掌握新药的相关知识，为临床医生提供药学信息服务，保障用药的合理性、安全性。
关键词：肺炎克雷伯菌;碳青霉烯耐药;头孢他啶/阿维巴坦;药学监护
近年来，耐药菌感染已成为抗感染治疗中面临的难题之一[1]。尤其是碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌(CRE)，可供选择的抗菌药物有限。头孢他啶/阿维巴坦作为新型抗CRE的抗菌药，于2015年2月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，2019年9月在我国获批。该药临床应用经验较少，为此临床药师对1例应用头孢他啶/阿维巴坦治疗碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumonia，CRKP)血流感染的病例进行用药方案制订、药学监护分析讨论，旨在为临床治疗提供参考。
1病例资料
患者男，75岁，体重50kg。因“胸闷、憋气1月余，加重1天”入院。2017年4月逐渐出现下肢水肿，伴食欲下降，血糖高，诊断为糖尿病肾病、肾性贫血、心包积液、冠心病等疾病;2019年7月下肢水肿明显加重，扩展至腰背部;9月间断咯血性痰液数次，量不多，收入重症监护室，胸部CT：双肺多发渗出、双侧胸腔积液，诊断“肺部感染、肾功能衰竭、2型糖尿病肾病、心力衰竭、呼吸衰竭、心包积液、胸腔积液、肾性贫血、低蛋白血症”等，给予抗感染、静脉利尿、强心、平喘等治疗。复查肌酐较前逐渐升高(560.2μmol/L)伴喘憋明显加重，2019年10月21日转入肾内科。既往糖尿病病史20年，现予阿卡波糖降糖;高血压病史20年，血压最高200/70～80mmHg，目前硝苯地平降压治疗;冠心病2年，应用单硝酸异山梨酯治疗。10余年前曾患缺血性脑卒中，无明显后遗症。无药物食物过敏史。入院诊断：慢性心功能不全急性加重、I型呼吸衰竭、慢性肾脏病5期、胸腔积液等。
转入肾内科后完善相关检查，给予间断床旁连续肾脏替代疗法(CRRT)治疗，引流胸水，后患者喘憋逐渐好转，予以拔除胸腔引流管，规律血液透析治疗。12月9日患者无明显诱因出现发热，体温最高39.6℃，伴畏寒、寒战，伴咳嗽、咳砖红色痰，多次抽取血培养示：肺炎克雷伯菌，仅对亚胺培南西司他汀、美罗培南、替加环素、黏菌素敏感，考虑：肺部感染，菌血症，给予美罗培南0.5g，每12h1次(q12h)抗感染治疗。患者仍间断发热，体温高峰有所好转，12月14日再次出现高热，最高体温40℃，伴畏寒、寒战，于12月16日拔除经外周置入中心静脉导管(peripherallyinsertedcentralcatheter，PICC)，更换颈内长期管，继续美罗培南抗感染治疗，患者仍间断发热，多次抽取血培养示：肺炎克雷伯杆菌，仅对黏菌素及替加环素敏感[美罗培南最低抑菌浓度(MIC)≥16mg/L]，因患者在既往使用替加环素期间曾出现持续腹泻稀水样便，不除外替加环素副作用，故未更换抗生素。于12月24日拔除颈内长期管，更换为股静脉置管，继续美罗培南抗感染治疗。12月27日痰培养、血培养示：肺炎克雷伯杆菌，仅对黏菌素及替加环素敏感[美罗培南MIC≥16mg/L]。12月29日体温39.4℃，化验结果回报：C反应蛋白(CRP)：175.79mg/L↑、白细胞(WBC)：9.96×109/L、中性粒细胞百分比：72.0%。
12月30日申请多学科会诊，重症医学科建议：可选择的抗感染治疗方案为替加环素+美罗培南或替加环素+多黏菌素;呼吸科医生建议：拔除股静脉置管;临床药师建议根据患者既往用药史、经济状况、肾功能，给予注射用头孢他啶/阿维巴坦钠0.94g(0.75g+0.19g)，每48h1次(q48h)治疗[规格：2.5g(2g+0.5g)]。综合讨论分析后：采纳临床药师更换头孢他啶/阿维巴坦治疗的建议，拔除股静脉置管，更换部位再次置管。12月31日停用美罗培南，留血培养(1月2日药敏结果：肺炎克雷伯杆菌，仅对黏菌素、替加环素、头孢他啶/阿维巴坦敏感)，给予注射用头孢他啶/阿维巴坦钠2.5g(2g+0.5g)，q48h抗感染治疗，并拔除左侧股静脉管，更换为右侧股静脉管。
用药时对药品的用量、复溶稀释、滴注时间进行药学监护，12月27日血常规示：WBC10.66×109/L，C反应蛋白(CRP)112.3mg/L，降钙素原(PCT)18.51ng/mL。用药后48～72h对治疗的有效性及安全性评估：密切观察体温变化，复查血常规、PCT、CRP，定期复查血培养。同时关注患者有无胃肠道及精神系统不良反应，用药3d后复查血生化，关注肝肾功能变化。12月30日：体温(T)38.5℃，WBC9.96×109/L，CRP175.79mg/L;12月31日：T37.0℃，WBC9.49×109/L，CRP176.8mg/L，PCT4.9ng/mL;1月2日：T37.0℃，WBC9.50×109/L，CRP155.47mg/L，PCT4.28ng/mL;1月3日：T36.8℃，WBC8.53×109/L，CRP122.72mg/L;1月6日：T36.9℃，WBC8.01×109/L，CRP65.19mg/L，PCT2.38ng/mL。各炎症指标呈下降趋势，1月6日血培养显示无细菌生长。同时患者在用药期间未发生相关不良反应。总疗程至少体温恢复正常后7～10d，视病情逐步停用抗菌药物。
2国内外文献分析
2.1病例特点
按照欧洲疾病预防和控制中心定义的血流感染，即≥1个部位血培养阳性，且具有符合血流感染临床症状和/或体征[2];同时参照美国疾病预防控制中心耐碳青霉烯类肠杆菌控制指南[3]：对任一碳青霉烯类药物耐药(亚胺培南、美罗培南、多利培南的MIC≥4mg/L，或厄他培南MIC≥2mg/L)的肠杆菌科细菌定义为CRE。该患者75岁，反复发热，多次血培养为肺炎克雷伯菌，药敏结果示：仅对黏菌素及替加环素敏感(美罗培南MIC≥16mg/L)，因此可以判断患者是CRKP引起的血流感染。
2.2CRKP的耐药机制及危险因素
肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae,Kp)属于肠杆菌科克雷伯菌属，2019年CHINET中国细菌耐药监测网数据显示，Kp对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别从2005年的2.9%和3.0%上升到了2019年的26.8%和25.3%。Kp对碳青霉烯类抗生素的耐药机制有很多[4]，其中最主要耐药机制是碳青霉烯酶的产生[5]。出现CRKP感染的危险因素包括[6]：老年人、一般情况差、近期广谱抗菌药物(特别是氟喹诺酮类和碳青霉烯类)的使用、实质脏器或造血干细胞移植、入住重症监护室、存在血液肿瘤等免疫缺陷、接受外科大手术、留置导管及引流管等。该患者75岁，老年男性，慢性肾脏病，规律血液透析，目前长期卧床，近期使用广谱抗生素，曾留置经颈内中心静脉导管，后更换为股静脉置管，该患者存在感染的危险因素。
2.3药物的选择
目前治疗CRKP有效且安全的药物有限，现已经提出了几种治疗CRKP的策略。主要治疗药物：多黏菌素类(多黏菌素B、多黏菌素E)、替加环素、头孢他啶/阿维巴坦;联合治疗药物：磷霉素、氨基糖苷类(阿米卡星、异帕米星)、碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、比阿培南)[7];含碳青霉烯类方案：碳青霉烯类+多黏菌素或替加环素;碳青霉烯类+多黏菌素+替加环素;不含碳青霉烯类方案：替加环素+氨基糖苷类或磷霉素;多黏菌素+替加环素或磷霉素;氨基糖苷类+磷霉素或氨曲南。哪种组合疗效更好仍没有定论[8]。对于非产金属酶的CRE感染者，宜选头孢他啶/阿维巴坦单药治疗，其次可选择其他抗菌药物的联合治疗方案[9]。
3讨论
3.1抗感染治疗方案的制定
有效性方面：引起碳青霉烯类抗生素耐药细菌增多的主要原因之一是碳青霉烯水解酶的产生，其中以肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(klebsiellapneumoniaecarbapenemase,KPC)最常见。针对我国流行的碳青霉烯酶(主要是KPC)，头孢他啶/阿维巴坦为治疗产KPC的CRE的主要推荐药物之一[10]。该患者多次血培养结果显示：肺炎克雷伯菌，仅对黏菌素及替加环素敏感，对美罗培南[MIC≥16.0mg/L]耐药。对于碳青霉烯类治疗CRE感染应符合以下条件：①MIC≤8mg/L，②大剂量(如美罗培南2g每8h1次)给药，③延长每剂静脉滴注时间至2～3h[11-12]，而当碳青霉烯类MIC≥16mg/L时，应避免使用[7]。因此从该患者药敏结果[美罗培南MIC≥16mg/L]判断，该患者不宜使用碳青霉烯类继续抗感染治疗。替加环素血浆浓度低，治疗血流感染时需高剂量(负荷剂量：200mg，随后100mg，每12h1次)并与其他药物联合应用[9]。
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安全性方面：患者之前使用替加环素期间曾出现持续腹泻，稀水样便，停用替加环素后5d好转，因此如再次使用时应出现腹泻的风险较高。同时结合我院无磷霉素制剂，患者又存在慢性肾脏疾病，如采用多黏菌素联合氨基糖苷类治疗方案，存在严重的肾毒性。
经济性方面：在北京市药品阳光采购平台查看药品价格：对不同方案日消费金额进行比较，注射用美罗培南(0.5g/支，住友制药)155.90元/支，注射用替加环素(50mg/支，WyethLederleS.r.l.)860.15元/支，注射用硫酸多黏菌素B(50万单位/支，上海上药第一生化)2303.00元/支，注射用头孢他啶阿维巴坦钠(GlaxoSmithKlineManufacturingS.p.A.)1396.00元/支。美罗培南给予0.5g，1次/d(qd)(透析日透析后给)[13]，消费金额为155.9元/d;替加环素常用给药方案为首剂100mg，之后50mg，q12h，肾功能损害或接受血液透析患者无需调整剂量，该患者血流感染，需高剂量(负荷剂量：200mg，随后100mg，q12h)，消费金额为3440.6元/日;多黏菌素B说明书推荐剂量每天50万～100万单位，分2次给药，肾功能不全患者及肾脏替代治疗患者不需调整剂量[14]，该患者可给予每天100万单位，分2次给药，消费金额为4606元/日;头孢他啶阿维巴坦建议给予0.94g(0.75g/0.19g)，q48h。因此与替加环素+美罗培南(3596.5元/d)或替加环素+多黏菌素(8046.6元/d)方案相比，头孢他啶/阿维巴坦(698元/d)在经济性方面更有优势。
头孢他啶/阿维巴坦由第3代头孢菌素头孢他啶和β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦组合而成。头孢他啶与青霉素结合蛋白(PBPs)结合后可抑制细菌细胞壁肽聚糖合成，导致细菌细胞裂解和死亡;阿维巴坦是一种非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，与酶形成不易水解的共价结合物后起作用[15]。阿维巴坦与头孢他啶的药代动力学和药效学特点相似，与头孢他啶或阿维巴坦单独给药结果也相似，代谢过程无相互影响[16-17]。使用时，应根据当时最新证据，考虑是否应将头孢他啶/阿维巴坦与碳青霉烯或黏菌素一起使用，以治疗产KPC-3酶细菌的感染[18]。结合患者自身情况、用药史，建议单独使用头孢他啶/阿维巴坦。
3.2药物用法用量
该患者体重50kg，目前肌酐358.3μmol/L，由于头孢他啶几乎仅通过肾脏清除，因而肾功能损伤患者血浆中头孢他啶的半衰期显著延长，建议对中度或重度肾功能损伤和终末期肾病患者调整本品剂量。计算该患者内生肌酐清除率(Ccr)11.16mL/min，说明书提示：对于6mL/min≤Ccr≤15mL/min的患者，给予每次0.94g(0.75g/0.19g)，每24h1次。头孢他啶和阿维巴坦可通过血液透析清除，根据《热病》(48版)：血液透析患者给予0.94g，q48h。该患者规律透析，因此药师建议可给予注射用头孢他啶/阿维巴坦钠每次0.94g(0.75g/0.19g)，q48h。如当天进行血液透析应在血液透析结束后给药。医生采纳意见选用注射用头孢他啶/阿维巴坦抗感染治疗，但给予2.5g(2g+0.5g)q48h，超出了推荐的给药剂量。
3.3药学监护
临床主要使用的溶媒pH值差异很大，选择合适的溶媒，是保证药效稳定的关键[19]。本品必须用注射用水复溶，复溶后的浓缩液应立即稀释使用(装有头孢他啶/阿维巴坦粉末的小瓶应用10mL无菌注射用水复溶，然后摇晃直至内容物溶解)。同时要输注2h，以提供足够的暴露来覆盖临床常见的严重感染病原体[20]。输液体积100mL，每瓶仅供单次使用，且复溶后应立即使用。
用药过程中，与医护人员对药品的用量、复溶稀释、滴注时间等进行沟通，保证药品使用的正确性，对治疗的有效性进行监护：患者用药第2天体温正常，第5天各炎症指标呈下降趋势，血培养显示无细菌生长，说明治疗有效。同时由于药品用量超过了推荐的给药剂量，全程对用药的安全性进行监护，该药目前在我国应用经验少，因此在用药过程中更加严密监护患者用药后的反应：头孢他啶/阿维巴坦最常见的不良反应为恶心和腹泻，患者用药后未出现胃肠道不适，同时精神症状无异常改变，复查肝肾功能，无异常改变。
4小结
在过去的10年中，CRKP感染在全球范围内呈上升趋势，并伴随着较高的发病率和死亡率，特别是在血流感染患者中[21]。本文对临床药师会诊的1例CRKP血流感染病例进行了分析，临床药师通过会诊，深入参与到临床工作中，结合专业优势，及时掌握新药的相关知识，为临床医生提供药学信息服务，协助医师制定个体化给药方案，同时为患者提供高质量、全新的药学服务模式，促进抗感染治疗安全、有效、经济[22]，并对患者在用药过程中的安全性和有效性进行监护。——论文作者：任昭，刘佳，王月，谢清
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