摘要：复方甘草酸苷的主要活性成分为甘草酸苷，辅以甘氨酸、甲硫氨酸。甘草酸苷经体内代谢成甘草次酸发挥主要药理作用。因其具有良好的抗病毒、抗炎、抗变态反应等功效，广泛应用于感染性皮肤性病、炎症与变态反应性皮肤病、自身免疫性皮肤病等领域。然而，皮肤性病病种繁杂，临床疗效需进一步评价。本文就复方甘草酸苷在皮肤性病治疗等方面的研究进展进行综述，为临床治疗提供新思路。
关键词：复方甘草酸苷;甘草酸苷;甘草次酸;皮肤性病
复方甘草酸苷(compoundglycyrrhizin，CG)是由甘草酸苷(glycyrrhizin，GL)、甘氨酸和甲硫氨酸组成的复合物，其主要活性成分为甘草酸苷，具有抗炎、抗变态反应、抗病毒、抗肿瘤、保肝等功效[1]。GL又称甘草酸单铵，是由甘草酸经氨水等处理后得到的甘草酸铵盐[2]。GL很难被人体直接吸收，在体内主要代谢成两种甘草次酸(glycyrrheticacid，GA)异构体(18-αGA和18-βGA[3])发挥主要的药理作用。GA具有良好的抗病毒、抗炎、抗变态反应及抗肿瘤等作用[4]。18-βGA具有类皮质醇样结构，可出现水肿、高血压、低钾血症等假性醛固酮增多症的症状[1]。CG辅助活性成分中的甘氨酸和甲硫氨酸除了可以抑制或减轻因长期大量使用GL可能出现的假性醛固酮增多症外[5]，还具有保肝功效。CG自20世纪末引入我国后，因其生物活性广、不良反应发生率低，在感染性皮肤性病、炎症与变态反应性皮肤病、自身免疫性皮肤病等领域中广泛应用。
1 复方甘草酸苷与皮肤性病
1.1 感染性皮肤性病
1.1.1 水痘和带状疱疹 水痘-带状疱疹病毒(varicellazostervirus，VZV)是引起水痘(varicella)和带状疱疹(herpeszoster)的共同病原体，早期表现为水痘，后期潜伏在神经细胞的VZV在宿主免疫力低下时被激活，产生带状疱疹，引起受累神经节发生炎症导致神经痛。CG抗病毒可能的机制为：GL、18-βGA抑制病毒基因的表达和复制，降低黏附力和应力，减少高迁移率族蛋白1(highmobilitygroupbox1，HMGB1)与DNA的结合;通过阻断IκB的降解、激活T淋巴细胞增殖或抑制宿主细胞凋亡等途径提高宿主细胞活力[6]，从而产生抗病毒作用。同时，GL的非特异性抗炎作用，可缓解受累神经炎症。徐哲等[7]在阿昔洛韦基础上联合CG注射液[3mL/(kg·d)，ivgtt，连用6d]治疗68例儿童水痘，结果显示，联合组有效率明显高于单用阿昔洛韦组(P<0.05)，不良反应发生率为8.82%。张涵婷等[8]对776名带状疱疹患者进行Meta分析，结果显示CG联合伐昔洛韦治疗效果优于单用伐昔洛韦[RR=1.19，(95%CI1.06～1.34)，P<0.00001，I2=87%]。虞红等[9]研究发现，CG片(50mgpotid，连用2周)联合常规治疗组较常规治疗组能明显减少带状疱疹后遗神经痛(P<0.05)。上述研究表明，联合CG可提高水痘、带状疱疹治疗有效率及减少带状疱疹后遗神经痛发病率，且不良反应少。
1.1.2 艾滋病 艾滋病(acquiredimmunedeficiencysyndrome，AIDS)是一种由人免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)感染引起的性传播疾病，主要侵犯CD4+细胞。AIDS皮肤黏膜损害表现多样，可先于其他器官出现症状。CG抗HIV可能的机制为GA抑制HIV的复制，增强自然杀伤细胞活性和诱导干扰素的产生;刺激β-趋化因子的产生，与趋化因子受体介导的HIV感染的细胞竞争受体;降低细胞膜的流动性以减少细胞间的融合，从而抑制HIV在细胞间的增殖与扩散;抑制酪蛋白激酶Ⅱ、蛋白激酶Ⅱ和转录因子等信号通路[10]。袁波等[11]在高效抗反转录病毒治疗(HAART)的基础上辅以CG胶囊[75mgpotid，使用6个月]治疗AIDS合并皮肤病，联合组较单用HAART组皮肤损害显著好转(P<0.05);随访6个月，两组CD4细胞计数均明显高于治疗前(P<0.05)，且联合组CD4细胞计数明显高于单用HAART组(P<0.05)。在应对HAART引起的肝损伤方面，CG注射液(120mg·d-1ivgtt，连用2周)联合胸腺五肽能显著改善谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ谷氨酰转肽酶、总胆红素等肝功能指标[12]。
1.2 炎症与变态反应性皮肤病
1.2.1 银屑病 银屑病(psoriasis)是一种免疫因素介导的慢性炎症性皮肤病，IL-17/IL-23轴在发病中起重要作用[13]。Chen等[14-15]发现银屑病患者血清HMGB1水平较正常人明显升高，在银屑病样小鼠模型中发现GL(20mg·kg-1，腹腔注射，第2/4/6日)可以靶向抑制HMGB1、抑制炎细胞浸润从而缓解小鼠银屑病样皮损。GL、GA均可与HMGB1结合并抑制其活性，产生抗炎作用[14，16]。18-βGA可通过阻断PI3K、Akt、GSK3β等信号通路，降低与糖皮质激素受体(热休克蛋白90)的结合力进行非特异性抗炎。另一方面，通过选择性抑制花生四烯酸的代谢，抑制细胞色素C的释放，从而抑制磷脂酶A2和脂加氧酶的活性，使得前列腺素及白三烯炎性介质产生受阻，并选择性地抑制补体系统激活，直接发挥抗炎作用[17]。Wu等[18]将100名银屑病患者随机分成阿维A酸组[50名患者单用阿维A酸(10mg·d-1qdpo)]、CG+阿维A酸组[50名患者使用阿维A酸(10mg·d-1po)+CG片(25mgpotid)]，另设对照组(50名健康个体)。其中治疗8周后阿维A酸组、CG+阿维A酸组治疗有效率分别为76%、90%，CG+阿维A酸组血清Th17细胞百分比与IL-17的血清浓度较阿维A酸组明显下降(P<0.05)，表明CG联合阿维A酸可以达到更好的治疗效果。银屑病的常规治疗中多出现肝功能异常，尤其是病情较重的泛发性脓疱型银屑病。王楠[19]在CG片(50～75mgpotid，连用2周)联合常规方案(甲砜霉素+窄谱中波紫外线)治疗泛发性脓疱型银屑病的研究中发现，联合治疗组与常规治疗组有效率分别为96.23%、82.00%(P<0.05)，不良反应率分别为5.66%、22.00%(P<0.05)。Yu等[20]使用GL(急性期80mg·d-1ivgtt，慢性期150mg·d-1po)联合阿维A酸[急性期0.5mg/(kg·d)，慢性期20～30mg·d-1po]治疗9例泛发性脓疱型银屑病，治疗2周后所有患者严重度评分迅速改善77%以上，谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶均降低至正常范围。继续此方案治疗12个月后随访患者病情较稳定。GL无论在轻型银屑病还是重型的泛发性脓疱型银屑病中均发挥较好的抗炎作用，并可提高疗效，降低患者总不良反应发生率，改善治疗过程引起的肝损伤。
1.2.2 特应性皮炎 特应性皮炎(atopicdermatitis，AD)是一种慢性复发性炎症性皮肤病，瘙痒明显。炎症介质的释放、免疫的异常在AD中可能发挥了重要作用[21]。Wang等[22]发现HMGB1在AD小鼠模型的皮损组织中明显升高(P<0.05)，GL[50mg/(kg·d)，腹腔注射，连用3周]可抑制HMGB1、改善AD症状，提示GL可能是一种有效的治疗AD的方法。郑义辉[23]用CG联合氯雷他定治疗AD，发现氯雷他定联合CG片(25～50mg·d-1po，使用1个月)治疗儿童AD较单用氯雷他定能够显著降低AD复发率，改善临床症状(P<0.05)。
1.2.3 湿疹 湿疹(eczema)是一种由内外因素影响，具有渗出倾向的炎症性皮肤病，具有发病率高、皮损多样、易复发等特点。一项关于CG胶囊联合外用糖皮质激素治疗慢性湿疹的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究[24]，共纳入220名患者(脱组31例，完整参加试验的189例，其中治疗组92例、对照组97例)，治疗组为CG胶囊(75mgpotid)+外用0.1%糠酸莫米松软膏，对照组为口服安慰剂+外用0.1%糠酸莫米松软膏，采用研究者总体评价(IGA)、湿疹面积及严重程度指数(EASI)和瘙痒自我评分(VAS)等标准化测量方法评估疗效。研究结果显示，EASI评分在两组中持续下降，在治疗第14、28日，治疗组下降程度均明显高于对照组(P<0.001);在第7、14和28日，两组的IGA得分均显著低于相应基线(P<0.001)，治疗组IGA得分、第28日瘙痒症状减轻的比例显著高于对照组(P<0.05);治疗组湿疹复发明显减少(P<0.05)。治疗期间11例患者发生双下肢水肿等不良反应，但两组患者比较无显著差异(P>0.05)。CG可以明显改善皮损、减轻瘙痒和降低复发率，对糖皮质激素治疗慢性湿疹有补充作用。
1.2.4 荨麻疹 荨麻疹(urticaria)是一种由肥大细胞驱动，组胺及其他介质参与的变态反应性皮肤病[25]。CG抗变态反应机制为GL调节Th细胞的分化，恢复Th1/Th2免疫平衡;显著抑制B细胞产生特异性IgE、IgG过程;通过抑制钙通道蛋白内流，减少中介物的释放发挥稳定肥大细胞、降低血管通透性的作用[26]。有研究分别用CG片(50mgpotid)联合抗组胺药物治疗急性荨麻疹[27]、慢性荨麻疹[28]，结果显示CG联合抗组胺药物较单独抗组胺治疗能显著提高疗效(P<0.05)。
1.2.5 痤疮 痤疮(acne)是一种毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性皮肤病，皮损好发于面部，随着病情进展可导致损容。发病机制可能与雄激素、免疫炎症、痤疮丙酸杆菌感染等因素有关。GL主要通过抑制17-羟类固醇脱氢酶及17，20-裂解酶从而抑制雄激素;模拟类皮质醇样结构的非特异性抗炎等方面发挥作用。刘丹丹等[29]用CG片(75mgpotid，共8周)联合维胺酯治疗聚合性痤疮，治疗8周后联合组、单用维胺酯组有效率分别为80.0%、53.3%(P<0.05)。朱世文[30]用CG片(75mgpotid，共8周)联合5-氨基酮戊酸光动力疗法(ALA-PDT)治疗中重度痤疮，治疗8周后联合组与单用ALA-PDT组有效率分别为90.91%、73.17%(P<0.05)，3个月后复发率分别为4.54%、19.51%(P<0.05)。在痤疮的基础治疗方案上联用GC，能显著提高疗效，降低复发率。
1.2.6 过敏性紫癜 过敏性紫癜(anaphylactoidpurpura)是一种主要由IgA介导的皮肤黏膜血管炎，好发于儿童。陈全新[31]研究发现，CG胶囊(75mg·d-1po，连用8周)联合孟鲁司特(5mgpoqn)治疗儿童单纯性过敏性紫癜的疗效优于单用孟鲁司特(P<0.05)，且未增加患儿不良反应发生率。王志彬等[32]用CG片(25～50mgpotid)联合基础药物治疗皮肤型过敏性紫癜，发现联合CG组较基础治疗组紫癜消退时间缩短[(5.3±1.6)vs(7.9±13)d，P<0.05]。
1.3 自身免疫性皮肤病
1.3.1 系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)是一种慢性全身性自身免疫性疾病，皮损主要表现为面部蝶形红斑、盘状红斑、血管炎样损害，发病机制主要为自身抗原使异常免疫激活，最终导致全身炎症[33]。Li等[34]研究发现，GL(10mg·kg-1，腹腔注射，隔3日一次，共12周)可以明显抑制狼疮小鼠模型的HMGB1，大幅度减少炎症因子、抗dsDNA抗体，结果提示HMGB1是GL治疗SLE的新靶点。罗成城[35]用CG片(75mgpotid，连用2个月)联合醋酸泼尼松治疗SLE，治疗后CG+激素组Th细胞等均高于单用激素治疗组(P<0.05)。结果证实CG能改善SLE患者免疫功能，缓解病情。
1.3.2 白癜风 白癜风(vitiligo)是一种黑素细胞被破坏，导致全身皮肤色素脱失的自身免疫性皮肤病。CG可直接激活黑素细胞内酪氨酸酶的活性促进黑素的合成，促进黑素细胞内合成的黑素转运到角质形成细胞;此外GL可调节免疫、促进T细胞活化等，从而使黑素细胞减少损伤、恢复黑素细胞功能，最终恢复正常肤色[36-37]。Mou等[38]用CG片(25～50mgpotid，共用6个月)联合紫外线B(UVB)治疗白癜风，CG+UVB组、CG组、UVB组治疗有效率分别为87.5%、77.1%和75.0%，CG联合UVB治疗白癜风疗效显著，可促使患者从进展期恢复到稳定期。Li等[36]的一项关于白癜风的临床随机对照研究，将CG片(50mgpotid，共6个月)联合二氧化碳激光+曲安奈德溶液治疗作为治疗组，二氧化碳激光+曲安奈德溶液治疗作为对照组，治疗半年及随访半年后测得实验组IL-17水平明显低于对照组(P<0.05)，治疗组TGF-β水平明显高于对照组;治疗组、对照组临床有效率分别为75.00%、52.50%(P<0.05)，CG显著增强白癜风治疗疗效。
1.3.3 斑秃 斑秃(alopeciaareata，AA)是一种自身免疫性皮肤附属器疾病，表现为全身任何部位的毛发突然脱落，给患者造成极大的困扰。临床研究发现CG片(25～50mgpotid，共8周～12个月)联合米诺地尔、白芍总苷、依巴斯汀片等可以增强疗效[39-40]。王家春等[41]用CG片(25～50mgpotid，共2个月)联合液氮冷冻治疗斑秃，联合应用组与单独使用液氮冷冻治疗组有效率分别为66.67%、29.17%(P<0.05)，患者依从性好，疗效显著。
1.4 皮肤肿瘤
皮肤肿瘤的研究主要集中于黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌等恶性肿瘤。目前，CG与皮肤肿瘤研究多聚焦于活性成分的基础研究，鲜有临床研究。GL、GA抗肿瘤的机制可能为通过激活PPAR-γ、失活NF-κB和下调Smad-3、SP-1、AP-1、VEGF、MMP1、IL-6、IL-8和HMGB1等途径诱导细胞凋亡;通过增强过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)等抗氧化酶活性，抑制NF-κB、CYP450等途径达到预防和改善慢性炎症诱导的肿瘤[42]。既往国外研究显示，给皮肤癌小鼠模型喂养含GL的水112d后，发现其可以延长肿瘤潜伏期并减少肿瘤发生率[43]。颜克香等[37]一项关于CG注射液抑制B16鼠黑素瘤细胞生长的研究发现，浓度低于30μL·mL-1，细胞生长无明显抑制;浓度大于50μL·mL-1，细胞生长速率减慢;浓度达到500μL·mL-1，细胞生长明显被抑制。国内研究显示，浓度为120μmol·L-1的GA可能通过抑制明胶酶的表达，从而抑制黑素瘤细胞的增殖、侵袭能力[44]。另一项研究表明，用GA(10mg·kg-1qod，共4d)腹腔注射治疗B16黑色素瘤小鼠，除了可以抑制原发皮肤肿瘤细胞生长，还可通过调节肿瘤相关的Th2细胞来抑制B16黑色素瘤的肺转移[45]。在鳞状细胞癌中，GA可以通过降低细胞间连接从而抑制癌细胞生长[46]。
2 结语
CG在皮肤科的临床应用中病种覆盖面广，囊括了感染性皮肤性病、炎症性及变态反应性皮肤病等绝大多数皮肤性病，在皮肤肿瘤中的功效逐渐被探索。CG各种活性成分的药理作用优势互补，不良反应少，常规治疗联合CG，不但能提高疗效而且还能减少糖皮质激素用量，从而降低患者总体治疗不良反应发生率。因此，CG备受皮肤科医师青睐，俨然已成为激素理想的补充治疗药物。但是，皮肤性病病种繁多，CG对各种疾病的治疗机制主要体现到大类，而对每种皮肤性病的具体机制研究较少。随着对CG的外用剂型、临床疗效的需求日益增高，GL的潜能将不断被科研工作者发掘，其外用制剂及更佳疗效的衍生物亟待临床推广。——论文作者：曹凯1，2，陈涛1，2*，付丽新2
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