摘要:目的了解头抱菌素引起不良反应(ADRs)并致死的情况，探究其发生规律。方法检索《万方数据》中有关头抱菌素引起ADRs的文献资料(1998一2011)，筛选收集其引起ADRs并致死的案例报告，按年龄、性别、给药途经、原患疾病、发生时间、死亡时间等进行统计分析。结果头抱菌素引起ADRs并致死，在60岁以上老年人中发生较多(37. 74% ) ;静脉滴注(81. 13%)是主要用药方式;多表现为全身性损害(71.70% );过敏性休克(67. 92%)是主要表现形式;发生时间，则尤其应注意用药后10 min内(43.40% )。过敏性休克多发生于用药5 min内(55. 56% )。结论临床应重视头抱菌素引起的ADRs ,尤其是过敏性休克等严重ADRs，鼓励、推广头抱的皮试工作，以确保用药安全
关键词:头抱菌素;药物不良反应;文献分析;皮肤试验 医学核心期刊
头抱菌素临床应用广泛，2009年全球抗生素药物的销售额占整个药物市场的5%，头抱类抗生素的销售额占整个抗生素药物市场的28% }'};在2009年上海医院用药品种统计中，头抱菌素在前20位中占据4席，头抱吠辛占第2位川。由于抗菌药物在引起药源性死亡的药物中位居首位[3〕，而头抱菌素是最常用的抗菌药物之一，本文对其引起不良反应(ADRs)致死的文献进行分析，供临床用药参考。
1资料与方法
1. 1资料以头抱为题名检索词，检索《万方数据》(1998-2011)中有关头抱菌素引起ADRs致死的文献资料，排除标准:①非病例报道;②重复报道;③药物配伍不当;④超量应用。
1.2方法
经检索，符合筛选标准的头抱菌素引起ADRs致死的文献资料共有51篇，包含53例病例。共涉及四代头抱菌素及其酶抑制剂复合制剂，其中，第三代头抱菌素29例(54. 72%)、第一代头抱菌素15例(28. 30%)、酶抑制剂复合制剂5例(9.43%)、第二代头抱菌素3例(5. 66% )、第四代头抱菌素1例(1.89%);位居前5位的品种依次为头抱U} ll} (11例、20. 75 %)、头抱曲松(11例、 20. 75%)、头抱呱酮(8例、15. 09% )、头抱呱酮舒巴坦(5例、9.43%),头抱唾月引4例、7. 55%)。将所得病例，输入Excel表格，按患者年龄、性别、给药途径、原患疾病、发生时间、死亡时间等进行归纳与分析。
2结果与讨论
2. 1病例及用药情况病例的性别及年龄构成见表1。原患疾病以呼吸系统感染为主，主要为(上)呼吸道感染(19例、35. 85%)、(支)气管炎(9例、16. 98%)、肺部感染(8例、15.09%);给药途经中以静脉滴注为主，共43例(81. 13% )。在36例过敏性休克病例中，发生于用药首日的为33例(91. 67% )，其中，用药5 min内发生的为20例(55. 56% );其余3例(8. 33%)均于用药3d内发生。提示对静脉滴注用药患者，应对初始滴速进行适当调节;重点关注60岁以上的老年人，这应与其属于特殊人群，一旦出现感染，往往症状较重，且临床治疗时更为谨慎，多使用起点较高的抗菌药物有关。
2. 2 ADRs发生时17
ADRs发生时17多在10 min内，占43. 40%，见表2。有20例发生于用药5 min内，其中11例为即刻发生，且均为过敏性休克。提示重点时段为首次用药的前10 min2. 3涉及品种在标注生产厂家的病例中，国产的为20例，进口和合资企业各1例。在所涉头泡品种中，第三代头泡菌素及其酶抑制剂复合制剂的比例较大( 64. 15 % )，其在前5位品种中占据4席。提示第三代头泡菌素及其复方制剂占临床治疗的主导地位}4}川宙床应对第三代头泡菌素的安全性引起重视。
2. 4 ADRs构成与表现
头泡菌素所致的ADRs表现形式各异，可累及神经、肝肾、血液、呼吸、心血管等人体各系统。见表3。
2. 5过敏史、愈后与转归
53例中，无过敏史者10例(18. 87%)，有过敏史者7例(13.21%)，其中，对青霉素过敏者5例(含1例同时对环丙沙星过敏者)，对其他头抱过敏者1例，对磺胺过敏者1例。
头抱菌素致ADRs致死亡的主要表现形式是过敏性休克，共36例(67. 92% )。其中无过敏史者9例(25. 00%)，有青霉素过敏史者3例(8. 33 %)，有头抱过敏史者1例(2. 78%);有头抱用药史者5例(13. 89% )，其中2例有同种头抱用药史、1例同时有青霉素用药史，有青霉素用药史者1例(2. 78% );头抱皮试阴性者3例(8. 33% )，青霉素皮试阴性者1例(2. 78% )。过敏性休克是抗菌药物致药源性死亡的首要原因[’〕。经对症处理无效后，33例(91. 67%)于当日死亡，其中14例( 38. 89%)为120 min内即死亡;3例(8. 33%)于3d内死亡。主要涉及品种为:头抱曲松(9例、25. 00% )、头抱呱酮(舒巴坦)(9例、25. 00% )、头抱哩琳(7例、19. 44% )。提示无过敏史、无用药史的首次静脉滴注用药患者，是重点关注人群;首次用药的前5 min是重点关注时段。
皮试者共8例(15. 09%)，7例头抱皮试阴性;
1例青霉素皮试阴性。有头抱用药史者8例(15. 09% )，其中，3例为同种药物用药史，1例同时有青霉素用药史;另有青霉素用药史者1例((1. 89%)。
经对症处理无效后，40例病例(75. 47 %)于ADRs发生当日死亡，8例(15. 09%)于发生3d内死亡，其余5例于发生7一13 d内死亡。
一项对全国32家医疗机构的调查显示，对所有头抱类抗菌药物都进行皮肤过敏试验的占56.2% ,仅对青霉素过敏者进行皮肤过敏试验的占40.4% ;
在医院不同病区中，头抱类药物以原药作为皮试液来源的占69. 7%，以青霉素作为皮试液来源的占12.0% }6}。由于头抱菌素抗原决定簇结构主要和侧链结构有关，各种头抱菌素类药物之间没有共同的抗原决定簇，用一种头抱代替所有品种，容易出现误判;头抱类的7位侧链和青霉素的6位侧链是二者交叉过敏的基础，二者侧链结构越相似，交叉过敏反应越强;二者侧链结构完全不同，则可能不发生交叉过敏反应，用青霉素代替，不仅假阳性多，且阴性结果也不完全可靠川;用同种头抱，则难以避免出现不同厂家(尤其是进口与国产)的质量差异和同厂家不同批次的质量波动。提示为确保皮试的准确性，皮试液应以同厂家同批号的原药配制。
2. 6血小板和出血、凝血异常
出现血小板和出血、凝血异常的为3男4女，主要为溶血和再生障碍性贫血(再障);均为静脉滴注用药;多于用药3d后出现，10 d内死亡。涉及的主要品种为头抱吠辛(3例，占37. 50% )。有资料显示[s}，头抱菌素在抗菌药物致药源性溶血性贫血中位列首位(20.8%)。头抱菌素引起的溶血性贫血属于半抗原型免疫型溶血性贫血[”〕，药物一红细胞复合物刺激机体产生特异性抗体，只破坏有头抱菌素结合的红细胞而不破坏正常红细胞。最易引起再障的药物为抗微生物药，其导致的为特异反应性再障[‘。〕，而头抱菌素是使用最为广泛的抗微生物药。
对于临床来说，用药前后对患者进行血常规和凝血功能检测，是有临床意义的，尤其是需长期用药者。
2. 7因果关系评价
依据国家药品不良反应监测中心的药品不良反应报告表中，有关不良反应分析的5个问题，对所有病例进行关联性评价。53例病例中，评价为“肯定”的有5例(9. 43% ) ,“很可能”的为44例( 83. 02%)，“可能”的为4例(7. 55 %)。
3结论
头抱菌素临床应用广泛，所引起的ADRs多种多样，建议临床使用前，详细询问患者的过敏史、用药史和既往病史;使用时，遵循口服优先的用药原则，注意把握使用指征，对于静脉用药患者，控制滴速，注意观察，防止严重ADRs的发生，尤其是过敏性休克。同时，鉴于头抱皮试可降低医疗风险，如做头抱(青霉素)皮试阴性者仅占死亡病例的15.09%川宙床应鼓励、推广头抱皮试的规范化、制度化，以确保用药安全
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