[摘要]研究保健食品多种维生素矿物质片的成型工艺。采用矿物质制粒、维生素后加总混压片法，在单因素的基础上，根据Box-Behnken的原理设计，以制粒时麦芽糊精：微晶纤维素的比例、聚维酮K30水溶液的浓度、硬脂酸镁添加量为响应因素，片剂多指标综合评分为响应值，进行多种维生素矿物质片制备工艺优化的响应面实验。实验结果表明最佳成型工艺为：制粒时微晶纤维素：麦芽糊精为2.08︰1、聚维酮K30浓度为31.42%、硬脂酸镁添加量0.47%，在最佳条件下片剂的综合评价分数与预测值吻合较好，制粒过程颗粒适中过筛容易，所得片剂外观性状良好，硬度、脆碎度、崩解时限等指标均符合要求，工艺稳定可靠，适合大规模产业化生产。
[关键词]多种维生素矿物质片;片剂;成型工艺;响应面
多种维生素矿物质片以碳酸钙、富马酸亚铁、柠檬酸锌、富硒酵母和复合维生素为原料，具有补充钙、铁、锌、硒及多种维生素的保健功能。随着中国居民生活水平提高和健康意识的增强，越来越多的人选择服用营养素补充剂来补充营养[1]。均衡营养摄入、提高健康管理思维催生营养补充剂类产品快速发展。多种维生素矿物质对满足人体营养需求、维持人体健康起重要作用[2]。目前我国城乡居民生活模式和膳食结构在不断变化、单从膳食摄入往往无法满足机体对维生素矿物质的全面需求。因此，在日常膳食之外适当补充多种维生素和矿物质，是科学的、有效的和安全的[3]。本试验以碳酸钙、富马酸亚铁、柠檬酸锌、富硒酵母和复合维生素为原料，通过单因素实验、响应面优化筛选出多种维生素矿物质片的最佳成型工艺，为实现产业化生产提供参考。
1材料与方法
1.1材料与仪器
碳酸钙(批号：20210122)，富马酸亚铁(批号：20201109)，柠檬酸锌(批号：20190221)，复合维生素(批号：2020061698)，南通励成生物科技有限公司;富硒酵母(批号20191212021，安琪酵母股份有限公司);微晶纤维素PH102(批号：20181002)，硬脂酸镁(批号：2284171102)，湖州菱湖新望化学有限公司;麦芽糊精MD20(批号：2020013101)，中粮生化能源(公主岭)有限公司;预胶化淀粉(批号200721)，安徽山河药用辅料股份有限公司;以上原料均为食品级。聚维酮K30(批号：P181001083)，博爱新开源医疗科技集团股份有限公司，药典级。
BSA2100S型电子天平(德国Sartorius)、HLSA-10A湿法制粒机(上海信宜制药厂技术装备公司)、YK-50型摇摆式颗粒剂(广州市大祥电子机械设备有限公司)、DHG-8240A型电热鼓风干燥箱(上海洪都电子科技有限公司)、MB-25型快速水分测定仪(奥豪斯仪器(上海))、ZP-7型旋转压片机(上海天峰制药设备)、YD-20型片剂硬度测定仪(天津天大天发)、FT-2000A型脆碎度测定仪(天津天大天发)、ZB-1E型智能崩解仪(天津天大天发)。
1.2试验方法
1.2.1评价指标的确定
评价片剂成型质量的指标有：制粒过程中湿颗粒的性状、干颗粒含水量、休止角、粒度分布;压片后的片剂外观、硬度、脆碎度、崩解时限等。但单一的指标并不能反映片剂成型质量，如硬度值较大时可能会导致崩解时限不合格，硬度较小时可能导致脆碎度不合格，因此需要一种综合评价片剂质量的方法，综合各项指标对成型性进行直观数理表达[4-5]，为配方和工艺研究提供可靠客观的基础数据，便于统计分析和客观评价。本配方对于片剂外观，硬度有严格要求：要求外观完整光滑有光泽，崩解合格的情况下硬度值越高越好，脆碎度越小越好;制粒过程要求易于整粒，损耗较小;含水量适中，含水量过高时可能会粘冲，含水量过低可能会影响片剂硬度、脆碎度;在流动性较好的情况下颗粒分布40~100目越多越好，利于总混更易混匀;故以下列指标进行评价，见表1、表2。
1.2.2评价指标的测定方法
1.2.2.1粒度分布的测定
分别采用40目、60目、80目、100目标准检验筛对整粒后的干颗粒进行筛分并分别称重，粒度分布百分比(%)=40~100目颗粒重量/颗粒总重量。
1.2.2.2休止角的测定
采用固定漏斗法测定休止角。
1.2.2.3含水量的测定
按照中国药典四部要求，使用MB-25型快速水分测定仪进行测定。
1.2.2.4硬度的测定
采用YD-20型片剂智能硬度仪进行测定。
1.2.2.5脆碎度的测定[6]
采用FT-2000A型脆碎度测定仪，按照《中国药典》2015年版四部，通则0923片剂脆碎度检查法要求进行测定。
1.2.2.6崩解时限的测定[7]
采用ZB-1E型智能崩解仪，按照按照《中国药典》2015年版四部，通则0921崩解时限检查法要求进行测定。
1.2.3片剂成型性的研究
由于处方中矿物质含量占比接近40%，矿物质无粘性且流动性和可压性较差，不适合直接压片法，所以需加入稀释剂与粘合剂，采用湿法制粒制备矿物质颗粒，提高矿物质的流动性及可压性，复合维生素由于部分维生素不耐高温，不适合加入湿法制粒干燥，故采用外加法，避免高温影响维生素的稳定性。工艺流程如下：
矿物质→初混→制软材→制粒→干燥→整粒→复合维生素→总混→压片。
将矿物质与适当的辅料混合均匀，投入湿法制粒机中、加入粘合剂制备软材，使用摇摆颗粒机，20目筛进行制粒，制得的湿颗粒置于烘箱中烘干，20目筛整粒，加入复合维生素总混，加入润滑剂硬脂酸镁，压片，即得多种维生素矿物质片。
1.2.4稀释剂的筛选
选择片剂常用的稀释剂预胶化淀粉、微晶纤维素、麦芽糊精进行筛选，研究不同的辅料组合进行初选，以制粒的软材性状为筛选依据，筛选出制粒容易、易于整粒、损耗较小的稀释剂。
1.2.5粘合剂的选择
一般作为粘合剂的有水、乙醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液、聚维酮(PVP)溶液等，由于本产品处方矿物质比例较高，故需要具有一定黏合力的粘合剂，聚维酮溶液较羟丙基甲基纤维素溶液配制时间短，流动性好，所以本试验选择不同浓度的聚维酮K30溶液为粘合剂，通过单因素及响应面实验确定最终的聚维酮K30溶液浓度。
1.2.6润滑剂的选择
润滑剂可降低颗粒间、颗粒与模孔间、片剂与模具建的摩擦力[8]。国内常用的润滑剂有滑石粉和硬脂酸镁，滑石粉比重大、易分层。硬脂酸镁仅用少量即能显示良好的润滑作用，且片面光滑美观，为广泛应用的润滑剂[9]。本试验选择硬脂酸镁为润滑剂，通过单因素及响应面实验确定最终硬脂酸镁添加量。
1.2.7多种维生素矿物质片剂成型性单因素实验
在预实验的基础上，选择了制粒时稀释剂微晶纤维素：麦芽糊精的比例(1︰3、1︰2、1︰1、2︰1、3︰1)、聚维酮K30粘合剂浓度(10%、20%、30%、40%、50%)、总混时稀释剂微晶纤维素：麦芽糊精的比例(0︰1、1︰2、1︰1、2︰1、1︰0)、润滑剂硬脂酸镁添加量(0%、0.2%、0.5%、0.8%、1.0%)为考察因素，按照多指标综合评价表进行评分，探讨各因素变化对多种维生素矿物质片剂的影响。
1.2.8响应面实验
在单因素实验的基础上，各因素的水平取值范围依据单因素试验确定，根据Box-Behnken设计原理，选择制粒时微晶纤维素：麦芽糊精的比例(A)、聚维酮K30浓度(B)、硬脂酸镁添加量(C)为响应因素，以片剂综合评价分数为响应值，设计三因素三水平的组合实验，见表3。
2结果与分析
2.1稀释剂种类的筛选结果
不同稀释剂及其组合的制粒情况如表4所示。
麦芽糊精具有一定的粘合力，可使片剂表面光滑，造型饱满;微晶纤维素作为一种常用的辅料，具有良好的流动性、成型性、崩解性等性能，还具有润滑、助流的作用;预胶化淀粉又称可压淀粉，具有良好的可压性。如表4实验结果所示：单一使用麦芽糊精导致软材过粘，单一使用微晶纤维素软材粘性不够，细粉较多;单一使用时软材松散，粘性不够。微晶纤维素与麦芽糊精组合的制粒情况最佳，因此选用此两种辅料作为混合稀释剂。
2.2单因素实验结果
2.2.1制粒时微晶纤维素与麦芽糊精的比例实验结果
由表5可知，麦芽糊精占比过高时软材过粘，易结团或难以整粒，颗粒较粗细粉较少时，颗粒与后加入的复合维生素难以混匀，导致压出的片剂颜色不均匀;当微晶纤维素占比过高时软材松散，粘性不够，细粉较多，压出的片表面较粗糙。因此需要摸索出合适的微晶纤维素：麦芽糊精的比例。
2.2.2聚维酮K30粘合剂浓度实验结果
聚维酮K30具有助溶、成膜、粘合、增稠、分散等特性，在片剂、胶囊等医药中发挥了重要的作用[10]。由表6实验结果可知，随着聚维酮的浓度逐渐增大，软材由松散逐渐变粘，浓度为10%时，软材较松散，表现为粘合力不够;达到50%浓度时软材较粘，易粘筛网;20%、30%、40%浓度试验组评分较为良好。
2.2.3总混时稀释剂微晶纤维素：麦芽糊精的比例实验结果
由于复合维生素不适合制粒，需与制粒后的颗粒总混，为使复合维生素更易混匀需加入部分稀释剂与复合维生素混合稀释后再与制粒的颗粒混合。如表7所示，随着麦芽糊精比例的减少，硬度值随之减小，脆碎度逐渐增大，当总混稀释剂全部为微晶纤维素时表现为片面粗糙，原因可能为虽然微晶纤维素可压性良好，但是制粒颗粒中矿物质占比较高，粘性较差，因此体系粘合力较小;总混稀释剂全部为麦芽糊精时，片面光滑有光泽，硬度值最好，脆碎度表现良好，说明麦芽糊精能够起到较好的粘合作用，因此总混稀释剂选择微晶纤维素：麦芽糊精比例为1︰0。
2.2.4润滑剂硬脂酸镁添加量实验结果
硬脂酸镁由于具有疏水性，所以能起到抗粘的作用[11]，压片时润滑剂硬脂酸镁的用量多少，可直接影响片剂的弹性形变，用量较少时物料压缩时塑性流动及变形程度大，片剂硬度较好、可压性好[12]。本产品配方中矿物质占比较高，因此硬度值对硬脂酸镁添加量较为敏感。由表8实验结果可知，硬脂酸镁对粉体流动性的改变有明显效果，并且能够防止粘冲弹片。不加润滑剂时压片到中期出现粘冲弹片，故综合评分为0;随着硬脂酸镁的添加量逐渐增加，粉体的流动性逐渐增加，硬脂酸镁的疏水性导致片剂硬度呈下降的趋势，脆碎度随着硬度的下降而增加，说明片剂的脆碎度与硬度呈一定的相关性[13]。
2.3响应面优化实验
2.3.1响应面实验结果及数学模型建立
由表9所得的实验数据，用响应面进行回归分析得到综合评分(Y)与制粒时微晶纤维素：麦芽糊精(A)、聚维酮K30浓度(B)、硬脂酸镁添加量(C)三因素的二次多项回归方程模型：Y=25.04+0.61+0.52B-0.44C+0.13AB+0.15AC+0.095BC-4.09A2-1.85B2-1.93C
2.3.2响应面实验分析
由表10可知，模型F值为279.78，p<0.01，表明该模型因子具有极显著意义，失拟项F值为0.13，p>0.05，无显著性差异，说明所得方程与实际拟合中非正常所占比例小，模型能够较准确的预测试验结果，模型拟合度为0.9972。多种维生素矿物质片成型各因素影响大小为：制粒时微晶纤维素：麦芽糊精(A)>聚维酮K30浓度(B)>硬脂酸镁添加量(C)，一次项A、B、C(p<0.01)影响极显著;二次项A2、B2、C2(p<0.01)影响极显著;交互项AB、BC、AC影响都不显著。
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多种维生素矿物质片成型工艺中制粒时微晶纤维素：麦芽糊精的比例、聚维酮K30浓度、硬脂酸镁添加量三个因素之间交互作用对片剂成型性的影响如图1所示。由图1可知，制粒时微晶纤维素：麦芽糊精的比例对片剂综合评分的影响最为显著，表现为曲线相对较陡，其次为聚维酮K30浓度、硬脂酸镁添加量，表现为曲线相对平滑;三个因素二者之间的交互影响均不显著。
2.3.3片剂最佳成型工艺的确定及验证性实验
通过Design-Expert.V8.0.6.1软件对方程求解，系统预测片剂最佳成型工艺为：制粒时微晶纤维素︰麦芽糊精为2.08︰1、聚维酮K30浓度为31.42%、硬脂酸镁添加量0.47%，在此条件下片剂综合评价分数为25.13。验证性实验结果如表11所示。
由表11可知，采用最佳工艺条件制备三批多种维生素矿物质片，制粒过程颗粒适中、过筛容易，粒度分布较理想，所压片剂各项指标重现性良好，且符合质量标准规定，表明此成型工艺稳定可靠。
3结论与讨论
本试验采用单因素与响应面法相结合的方法优化多种维生素矿物质片成型工艺，最终确定制粒时微晶纤维素：麦芽糊精为2.08︰1、聚维酮K30浓度为31.42%、硬脂酸镁添加量0.47%。按最佳工艺制备多种维生素矿物质片时制粒过程颗粒适中，过筛容易，所得片剂外观性状、硬度、脆碎度、崩解时限均符合要求。制粒时微晶纤维素：麦芽糊精的比例对片剂成型性影响最为显著，其次是聚维酮K30浓度与硬脂酸镁添加量，制粒良好的微晶纤维素与麦芽糊精的比例不仅能使制粒过程中软材颗粒适中易过筛，且使片剂的成型性较好。麦芽糊精的添加量对片剂的外观及硬度影响较大，适当的麦芽糊精添加量能使片剂外观光洁，硬度高。本实验得出的最佳成型工艺可制得质量合格且稳定的多种维生素矿物质片，可实现产业化，同时为多种维生素矿物质产品研制提供了参考。——论文作者：黄炜超，陈亮，林永禄，刘洁瑜，曾荣华，刘春芳，袁诚，李菁，许文东*
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