摘要 致病性细菌是导致食源性疾病暴发的罪魁祸首， 也是我国建立食品质量安全控制体系必须面对的重要危害。 在食品加工过程中，食源性致病菌由于能够形成菌膜，进行亚致死损伤修复，调节抗性基因的表达等，从而对加工过程中的高温、高压、冷冻、脱水、光照、真空以及氧化等环境胁迫产生耐受性。 此外，致病菌也能够分泌各种胞外毒力因子等，给食品安全带来极大的威胁。 本文针对近年来食品加工过程中致病菌安全控制关键科学问题的研究进展进行阐述，并对未来的发展方向作展望。
关键词 食源性致病菌; 食品加工; 食品安全控制
食品安全已经成为全世界共同关注的问题，世界卫生组织(WHO)将食品安全看作一个世界性的挑战。 近年来，全球食品安全恶性事件频发，食源性疾病已经成为影响公共健康的重要因素，同时也造成重大的公共安全卫生问题， 并带来沉重的经济负担。 到目前为止，已报道的食源性疾病有 250 多种， 而暴发性食物中毒事件约有三分之二与细菌相关。 在美国，每年大约发生 7 600 万例食源性疾病，导致 5 000 人死亡，其中，由致病性细菌引起的病例大约有 1 400 万[1]。 在我国，根据国家食源性疾病监测系统对全国 13 个省份的监测数据，从 1992 年到 2001 年，总共报道有 5 770 例食源性疾病暴发， 这些事件导致 162 995 人生病[2]。另据 Li 等对国内 2 247 篇与食源性致病菌相关的期刊文章的统计分析，在 1994 年到 2005 年，中国报道了 1 082 起细菌性食源性疾病事件[3]。 因此， 致病菌已经成为导致食源性疾病暴发的罪魁祸首， 也是我国建立食品质量安全控制体系必须面对的首要危害。
在食品加工过程中， 虽然消毒和灭菌是必需的步骤，但有些致病菌仍然能够存活，并进入消费链而造成食源性疾病的频频暴发， 这逐渐引起人们对这些致病菌在食品加工环境中的消长规律、存在状态以及胁迫耐受机制的关注。 研究结果表明，在各种食品加工环境胁迫下，如高温、干燥、真空、氧化等，食源性致病菌能够形成菌膜，进行亚致死损伤修复，产生较高的胁迫耐受性;再加上分泌耐热核酸酶、肠毒素等胞外毒力因子等，给食品加工安全带来极大的威胁。 本文针对这些食品加工过程中致病菌安全控制关键科学问题的研究进展进行阐述，并对未来的发展方向作展望。
1 食品加工过程中致病菌安全控制的研究进展
1.1 食源性致病菌菌膜的形成及胁迫耐受机制
1.1.1 菌膜的形成对食品加工安全的巨大威胁菌膜是微生物吸附于物质表面， 增殖并分泌胞外基质而形成的具有一定结构的细胞群体[4]。 多糖、蛋白、磷脂、磷壁(酸)质和核酸等都是胞外多聚物的主要成分[5]，在一些特殊的环境条件下，菌膜的胞外多聚物中还含有无机晶体、泥沙和血蛋白等。在医学上， 菌膜与临床感染相关性的研究较为深入，临床疾病统计显示，65%的人类细菌性感染都与菌膜有关。 食源性致病菌一般都能在食品加工常用材料(不锈钢、塑料、玻璃、混凝土等)的表面形成菌膜[6]。 细菌菌膜的存在给生产工厂带来了严重的问题，如在加热设备中，菌膜的存在容易导致加热设备的热传递效率降低[7];在水分配系统中，菌膜的存在容易造成能源消耗的增加以及使金属表面发生腐蚀而增加机械阻碍[8]，而水系统中残留的氯气也不能抑制菌膜的形成[9]。 除此之外，食品加工厂的过滤系统是微生物菌膜的高发区域，菌膜的存在降低了过滤膜的通透性。 据统计，每年因为菌膜的形成造成的工厂产品、 设备损耗等的经济损失达数亿美元。
食源性致病菌菌膜的形成能为病原微生物和腐败微生物提供聚居的场所， 增加了食品受到微生物污染的几率，容易导致疾病的暴发，成为威胁食品安全的重大隐患。 尽管近年来良好操作规范(Good Manufacturing Practice，GMP)、危害分析与关 键 控 制 点 (Hazard Analysis Critical Control Point， HACCP)等体系已经建立并用于食品质量和安全的监控;定点清洁程序(Cleaning-in-place， CIP)也用于食品制造企业;一些物理、化学及生物的方法被广泛用于食品企业加工环境的处理，然而，由于管理和消毒程序的局限性，以及一些不恰当清洁措施的采用等， 使大量致病菌仍能够残留在食品加工设备上并形成菌膜[10]。 当用消毒剂处理粘附于食品加工材料等固体表面的菌膜内部的活性细菌时， 其对季胺化合物等常见消毒剂的抗性明显增强，用常规的方法难以彻底清除，增加了食品工厂清理病原微生物的难度[6，11]。
1.1.2 菌膜内部细菌的高效抗逆机 制 早在 1978 年，Characklis[12]研究工业环境中的菌膜时，就发现菌膜中的细菌对消毒剂有很高的抵抗能力，随后，菌膜内部细菌的高效抗逆机制逐渐引起了人们的广泛关注。 目前，菌膜对内部细菌的保护机制可归纳为以下几点。
1) 菌膜的存在阻止了抗生素有效地渗透进入膜内 Stewart[13]研究表明，抗生素在菌膜中的扩散效率明显要比在水中的扩散效率低， 构成菌膜的胞外基质延缓了抗生素的扩散。Debeer[14]用数学模式对抗菌剂在菌膜中的渗透进行了预测， 也显示出菌膜可形成抵抗渗透的坚固屏障， 次氯酸盐和过氧化氢类等化学抗菌物质在菌膜的外层发生了氧化反应而失效。
2) 菌膜内部营养条件匮乏 由于菌膜内的细菌处于营养限制的环境中， 细胞处于慢生长状态或饥饿状态，因此对许多抗生素的敏感性降低。 Kinniment 和 Wentland[15]通过显微技术观察到菌膜内细胞生理特性空间分布的不均一性， 这种不均一性是菌膜内细菌的生存策略之一。 这是因为当菌膜处于不利的环境中时， 菌膜中的细胞处于不同的代谢状态， 某些细胞便可以很好地存活下来，从而保存了在自然界中生存的几率。
3) 菌膜中的细胞处于一种与菌膜相适应的显性表型 细菌产生菌膜的表型不是对营养限制的反应，而是一种生物程序性反应[4]。
1.1.3 菌膜形成的分子机制 近几年， 细菌菌膜形成的相关基因及分子机制成为食品安全基础研究的热点之一， 已经被鉴定出参与菌膜形成的相关基因及其功能列于表 1。
1) 胞外多糖 胞外多糖是菌膜中基质的主要组成部分， 胞外多糖的结构与组分也影响菌膜的建立， 显示了其在菌膜形成过程中的重要作用[16]。 不同细菌菌膜产生的胞外多糖并不完全相同，它们的编码基因随细菌种类不同而存在差异。对于革兰氏阴性细菌， 如大肠杆菌的胞外多糖由 csgA 菌毛亚基基因编码的蛋白合成[17];铜绿假单胞菌的胞外多糖为藻酸盐(Alginate)，由 alg 藻酸盐基因合成[18];霍乱弧菌产生的胞外多糖称为弧菌多糖(Vibrio polysaccharid，VPS)，由 vps 弧菌多糖基因合成[19]。 对于革兰氏阳性细菌，变形链球菌的葡聚糖结合蛋白 GbpA 参与了多糖的合成[20];金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的胞外多糖称为多糖细胞间粘附素(Polysaccharide intercellular adhesion，PIA)， 它的合成与胞外粘附素基因位点 icaADBC 编码的蛋白相关[21]。 胞外多糖细胞间粘附素在金黄色葡萄球菌菌膜的形态上有重要的作用， 低产量的多糖细胞间粘附素菌株形成的菌膜形态结构简单， 而高产量的菌株形成紧密的菌膜结构，形态类似蘑菇，菌膜结构内还分布着用于营养交换及代谢排泄的水通道[22]。
2) 群体感应(Quorum sensing) 群体感应是指细菌在生长过程中分泌的一种或多种自诱导素信号分子。 当细菌的数目达到一定的种群密度，自诱导素也达到某个阈值， 细菌通过感知这些自诱导素，启动一系列相应基因的表达，从而控制菌体的群体行为。 这些群体行为包括生物发光、共生、细菌的毒力、感受态和菌膜的形成等[23]。 群体感应系统中，作为信号的自诱导素分子主要有 3 种：
①酰基高丝氨酸内酯 (Acylated homoserine lactones，AHL) 的衍生物 AHL 只存在于革兰氏阴性菌中[24]。 铜绿假单胞菌有 LasR-LasI 和 RhlRRhlI 两个群体感应系统参与酰基高丝氨酸内酯信号的合成， 该信号分子决定了三维结构菌膜的形成[25]。 LasR-LasI 感应系统中的 lasI 基因直接编码 3-氧-十二烷基高丝氨酸内酯信号分子，当该信号分子达到足够的浓度后，lasR 基因的产物转录调节子在激活毒力基因表达的同时， 激活铜绿假单胞 菌 LasI、RhlR -RhlI 系 统 和 喹 酮 信 号 (Pseudomonas aeruginosa quinolone signal，PQS) 的 产生。RhlR-RhlI 感应系统中的 rhlI 基因催化合成丁酰高丝氨酸内酯(C4-HSL)信号分子，这个信号分子也具有多功能的作用，除了激活毒力基因外，也激活 rhlR 基因产物 σ 因子和 RpoS 的表达。 对铜绿假单胞菌群体感应系统的缺失突变株的研究表明[25]，lasI 缺失突变株不能分化形成一定厚度的菌膜，只是形成微菌落，然而当添加信号分子 3-氧十二烷基高丝氨酸内酯后， 又恢复了三维结构菌膜的形成， 这说明群体感应信号对于铜绿假单胞菌菌膜的形成是必需的。
②加工后的自诱导寡肽 (Autoinducing peptides， AIPs) 寡肽信号只存在于革兰氏阳性菌中， 如金黄色葡萄球菌的 agr 群体感应系统能分泌自诱导肽， 并与细胞膜上的双组分调控受体结合，在组氨酸激酶的作用下，将信号传导成细胞内有活性的分子，从而激活细胞内目标基因的表达，抑制菌膜的形成[26]。 Vuong 等人[27]对 105 株 agr 金黄色葡萄球菌正、 负突变株粘附于聚苯乙烯的能力进行了评估， 结果表明，78%的 agr 负突变株能够粘附并形成菌膜，而只有 6%的 agr 正突变株表现出这种生长特性， 说明金黄色葡萄球菌的群体感应系统可能有抑制菌膜形成的作用。 据另一统计 结 果 显 示， 自 然 界 agr 突变的发生频率高达 26%，因此，群体感应系统的缺失可能增加了细菌菌膜的形成能力， 使金黄色葡萄球菌更易于在逆境的自然环境中生存。
③呋喃酰硼酸二酯 (即 AI-2) AI-2 信号分子广泛存在于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中，由 LuxS 群感系统合成， 最早在哈维弧菌中发现，是哈维弧菌的第二信号分子。 通过生物信息学的比对发现，LuxS 的同源序列存在于 30 多个细菌物种中。 然而，在不同的菌种中，信号分子 AI-2 对菌膜形成的作用却不一样： 在表皮葡萄球菌中 LuxS 负调控菌膜的形成[28]，而在变形链球中，LuxS 正调控菌膜的形成[29-30]。
3) 胁迫反应 某些胁迫反应调控子与细菌菌膜的形成密切相关， 但对这些调控子的作用机制还不太清楚。 已经证实参与菌膜形成的调控因子有变形链球菌的 Dgk 调控子[14]，但对于表皮葡萄球菌的 σB 因子和大肠杆菌的 RpoS 因子在菌膜形成中的作用还有争议[15，31]，因而推测胁迫反应调控子对菌膜表型的激发作用可能取决于环境条件和细菌细胞的遗传背景。 在单核细胞增生李斯特菌中也存在压力反应调控子 σB ， 但是它并不参与菌膜的形成[32]，而与胁迫反应相关的过氧化物歧化酶(SOD)基因在菌膜中的表达量明显上升[33]。
4) 表面蛋白 细菌表面蛋白是指能够与细胞表面结合的胞外蛋白，例如纤维蛋白原、鞭毛蛋白原、弹性蛋白等。 这些蛋白也被称为家族蛋白粘附素， 它们在细菌早期的菌膜形成过程中起着重要的作用。 金黄色葡萄球菌分泌的家族蛋白粘附素包括纤维素结合蛋白聚集因子 A/B、 鞭毛结合蛋白 A 和胶原质结合蛋白。 这些蛋白使金黄色葡萄球菌产生具有多层细胞结构的菌膜， 包裹于蛋白-多糖的复合物中，而粘附素 Atl 蛋白被证实是表皮葡萄球菌菌膜形成的先决条件。 细胞表面结构鞭毛、菌毛和伞毛同样也参与了粘附，拥有这些细胞结构的细菌有霍乱弧菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和肠炎沙门杆菌等。 胞外蛋白质在单核细胞增生李斯特菌的起始粘附中也扮演着重要的作用，当在培养基中添加 0.01%胰蛋白酶时，细胞粘附于不锈钢和橡胶的数目下降 99.9%[34]。 Gilmore 等人[35]的研究发现，一旦菌膜形成后，与运动相关的因子及蛋白粘附素的表达就受到抑制。 这表明蛋白粘附素、 鞭毛和菌毛对菌膜形成的主要贡献在于起始的粘附，一旦进入菌膜形成阶段，就不再需要这些蛋白。
5) 严谨反应 细菌的严谨反应与单核细胞增生李斯特菌菌膜的形成存在相关性。 Taylor[36]的研究结果表明， 单核细胞增生李斯特菌具有两个参与饥饿反应的蛋白， 即 RelA 和 Htp， 当 rel 和 htp 基因缺失后， 突变株失去了表面粘附生长能力， 这表明严谨反应也是细胞进行粘附生长的必需条件。
1.2 金黄色葡萄球菌肠毒素多样性及其在食品加工过程中的分泌调节机制
1.2.1 金黄色葡萄球菌肠毒素的多样性 金黄色葡萄球菌广泛存在于自然环境中 (大约有 30%~ 50%人群是携带者)，是引起细菌性食物中毒的重要病原菌之一[37]，可能污染各种农产品如肉类、牛奶、禽类等，对各种理化因素都有较强的抵抗力。无论在发达国家还是在发展中国家， 由金黄色葡萄球菌引起的食物中毒在细菌性食物中毒中均占较大比例[38]。 在我国，20%～25%的细菌性食物中毒病例是由金黄色葡萄球引起的， 它是仅次于沙门氏菌和副溶血性弧菌的第三大致病菌[39]。
研究表明， 金黄色葡萄球菌的致病是一个复杂过程，涉及到近 40 种毒力因子的协调作用[40-41]，主要是一些细胞表面结合蛋白以及一些胞外分泌性蛋白，如溶血素、肠毒素、脂肪酶、蛋白酶、耐热核酸酶[42]等，其中引起食物中毒的首要原因是其分泌的肠毒素 (staphylococcus enterotoxin， 简称 SEs)。 肠毒素是一类低分子质量且热稳定性高的毒素蛋白质(约 26 kDa～29 kDa)，进入人体消化系统后可能造成严重的胃肠炎、恶心、呕吐或干呕、腹部痉挛、发汗、发冷、衰竭、脉软、休克、呼吸弱和低温[37]。 这些蛋白质能抵抗大多数的蛋白水解酶，在人体消化道保持活性， 同时金黄色葡萄球菌肠毒素对热的稳定性也非常高， 可耐受 100 ℃煮沸 30 min 而不被破坏， 属于热源性毒素超抗原家族(Pyrogenictoxin super-antigens， PTSAg)[40]，因 此，由金黄色葡萄球菌导致的食物中毒也可能出现在已经加热灭菌的食品中， 如美国肯塔基州暴发的金黄色葡萄球菌食物中毒， 源头就是巴氏灭菌后的巧克力牛奶， 由于灭菌过程并没有使肠毒素失活而造成危害。 随着重要微生物的全基因组测序及对新型毒素基因功能的探索， 金黄色葡萄球菌及其肠毒素已成为国际上研究的热点。 目前，除了传统的 5 种肠毒素外， 陆续报道的新型肠毒素有 15 种。 随着研究的深入，新的肠毒素种类可能还会增加。 在我国，食品流通的各个环节存在很多监管漏洞，尤其在熟食加工方面，更容易给肠毒素的污染制造机会。
人们早期研究金黄色葡萄球菌食物中毒时就发现肠毒素有不同的血清型， 因此开始研究肠毒素的结构和免疫学特征， 并且按照发现时间的先后 分 别 将 它 们 命 名 为 SEA、SEB、SEC、SED 和 SEE。 这 5 种属于传统的肠毒素。 近年来，基于结构和毒力的相似性又发现了很多新型的肠毒素，如 SEG、SEH、SEI、SEJ、SEK、SEL、SEM、SEN、SEO、 SEP、SEQ、SER 和 SEU[43]，最新确认的两个肠毒素是 SES 和 SET[44]。 到目前为止，按抗原性和等电点等不同，已经确认了金黄色葡萄球菌 20 种不同的肠毒素[45]。 以前认为金黄色葡萄球菌引发食物中毒病例中，95% 都是由那些传统肠毒素造成的，没有注意到新近发现的肠毒素的危害[46]。 已有研究表明， 这些新型的肠毒素和致病性也有一定的相关性，它们不仅有可能引发食物中毒，还可能造成其它非感染性过敏反应等免疫系统疾病[47]。
面对肠毒素种类的多样性， 检测肠毒素的困难度也相应增加。 采用夹心 ELISA、反向胶乳凝集试验法(RPLA)等成熟的免疫学方法开发的商业试剂盒只能检测 SEA-SEE 等传统肠毒素。 虽然最近也有建立夹心 ELISA 方法检测新型肠毒素，如 SEH、SEG 和 SEI 的报道，但该方法对于表达量较低的 SEG 和 SEI 基本无法检测[46]。 最近，还发展了传感器、ELISA-PCR、蛋白芯片等新的方法来检测 SEB[48]，但这些方法尚未推广到实际应用中。 我国的细菌性食物中毒应急检测， 有时只检出金黄色葡萄球菌污染，而检测不到肠毒素，这往往就是因为国内现行的检测手段只能检出 SEA-SEE 传统肠毒素，而未能扩展至新发现的肠毒素的缘故[49]。目前， 针对新型肠毒素的检测和调查都是基于 PCR 的分子检测技术[50]，但由于肠毒素种类的多样性及检测的局限性， 使人们对新发现的各型肠毒素的多样性状况缺乏清晰的认识， 阻碍了人们了解这些肠毒素与食物中毒之间的关系。 本课题组在食品中金黄色葡萄球菌的检测及控制方面做了大量的研究，通过生物信息学的筛查和比对，找出新的信号传导基因[51]、新耐热核酸酶基因[52]作为检测新靶点，建立了多重 PCR 技术同时检测包括肠毒素基因及耐药基因在内的多个金黄色葡萄球菌的毒素基因[53]，还建立了乳酸菌对金黄色葡萄球菌生物拮抗的控制技术[54]。 结合这些检测体系的优势，通过基因序列比对分析，自主设计优化引物和反应条件，结合国内外优势检测引物，开发出 1 套针对 18 种肠毒素基因的特异性好且灵敏度高的 PCR 检测体系，并通过随机抽样测序验证了引物的可靠性;与此同时，通过权衡特异性、灵敏度和扩增效率等参数建立了 1 套检测 18 种肠毒素的灵敏度高、特异性好、扩增效率均接近 100% 的肠毒素荧光定量 PCR 检测体系。
各种肠毒素都属于致热性毒素家族， 它们都拥有相似的结构、功能和序列[55]，能引起免疫反应和非特异性的 T 细胞增殖， 但是只有金黄色葡萄球菌肠毒素有催吐活性。 超抗原和催吐活性是金黄色葡萄球菌肠毒素具有的两种功能， 定位于蛋白质分子的不同功能域。 这两种活性之间存在高度的相关性，在大多数情况下，基因突变引起的超抗原活性丢失，也可导致催吐活性丢失[56]。 超抗原活性是指肠毒素直接与 T 细胞抗原受体(TCR)及抗原递呈细胞的主要组织相容性复合体(MHC)相互作用，它们能同 TCR 和 MHC II 交链，交链导致 T 细胞非特异性的增殖以及白介素的大量分泌，通过这样的相互作用， 肠毒素依次大量激活 T 细胞，这种大量激活引起毒素休克等各种致病症状[57]。目前， 肠毒素导致食物中毒症状的机制还未完全证实。 研究认为，其作用机理主要是由于肠毒素直接作用于胃肠粘膜而引起病变所致。 它们大多数都有能形成适当构型的胱氨酸环， 可能与催吐活性相关。 传统分类的肠毒素 SEA、SEB、SEC、SED 和 SEE 与新型肠毒素 SEH、SEG 和 SEI 被证实能够诱发胃肠炎综合症[46]。 新发现的 SES、SET 也被证明有催吐活性， 而其它的新型毒素的这一特性还存在争议。
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早期对食源性金黄色葡萄球菌肠毒素的筛查或检测都是针对传统肠毒素，即 SEA~SED，结果是产毒株比例约为 25%， 其分布随着地区和食品种类的不同而变化[58-59]。 近些年来，人们才开始调查一些新型肠毒素在食品中的分布。 如果考虑新型肠毒素 SEG、SEH、SEI 和 SEJ，所分离的产毒菌株的比例成倍增加。 与 SEA、SEC 和 SED 相 比， SEG、SEI 和 SEJ 在患乳腺炎的牛身上分布较多，高达 72.8%。 同样，从不同食品中分离的 332 株金黄色葡萄球菌的调查表明， 有 57%的 菌 株 含 有 SEG、SEH、SEI 和 SEJ 的编码基因，远大于传统的肠毒素(SEA-SAE)[60-61]。最近葡萄牙从不同食品样品中分离得到 148 株葡萄球菌， 其中 69%都携带肠毒素，且经常出现的是 SEA、SEG 和 SEI[50]。 由于只调查了其中的 9 种肠毒素， 对于其它新型肠毒素的分布比例仍不十分清楚。 我国最近开始关注这些新型肠毒素的分布， 浙江省疾病控制中心曾报告包含 SEG-SEJ 在内的 9 种肠毒素的分布，结果显示，2007 年调查的食品中金黄色葡萄球菌阳性检出率为 17.3%， 其中熟肉样品的检出率达到 18.9%，肠毒素基因携带率高达 86.4%[49]。 这一数据反映了我国食品中金黄色葡萄球菌的普遍污染情况， 警示人们注意金黄色葡萄球菌及肠毒素引发食品安全问题的隐患， 使得调查和研究我国食品中有关金黄色葡萄球菌肠毒素的分布和传播更加迫切。
1.2.2 金黄色葡萄球菌肠毒素的分泌调节机制
金黄色葡萄球菌的致病是一个复杂过程， 涉及胞外蛋白和细胞壁结合蛋白等毒力因子的协调表达。 在最初的定殖阶段，会涉及到细胞壁一系列黏附素的表达，如 A 蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白结合蛋白、胶原蛋白结合蛋白等蛋白质的共同表达[62]。在细菌进入寄主体内造成感染后， 会激活一系列毒素(如溶血素、脂肪酶、蛋白酶等)的表达。 毒力因子对环境变化的协调表达能力， 说明金黄色葡萄球菌中存在着毒力调控位点， 这些位点的相互作用决定许多不相邻的目标基因的协调表达[63]。大量的新特征基因揭示了调节过程的复杂性，这些调节过程与金黄色葡萄球菌有特殊能力去感染人类宿主是相符合的。 全基因组的扫描图揭示了金黄色葡萄球菌中存在 2 类主要的调控系统[62]： 1)双组分调控系统(TCRSs，two component regulatory systems)，包括 AgrCA、SaeRS、SrrAB、ArlSR、 LytRS 等;2)葡萄球菌附属蛋白调节系统(SarA 蛋白家族类)。 SarA 蛋白家族可分为 3 个亚类：单结构域类蛋白、双结构域类蛋白和 MgrR 同系物。这 2 类调控系统可以同时激活多种毒力基因的表达。 金黄色葡萄球菌的毒性就是由多种基因和蛋白质相互反馈形成的综合网络共同作用的结果。 基于细胞生长周期、环境和寄主信号以及粘附素、 外毒素和蛋白酶等毒力因子的分泌量等多方面因素的影响， 金黄色葡萄球菌毒力因子的调控是一个非常复杂的系统， 许多调控通路可能在金黄色葡萄球菌中出现， 而在其它的葡萄球菌中缺失，精确的机制仍不清楚[64]。 更重要的是，目前还没有得到关于寄主和环境信号是如何精确调控以及哪些基因被激活或被抑制的完整资料。 如前所述， 金黄色葡萄球菌的致病性依赖于一系列的毒力因子和细胞壁相关蛋白的分泌和协调表达，这些影响因素的表达是由 TCSs 和 SarA 蛋 白 家 族以及各种转录调节子共同作用的结果。 尽管 TCSs (AgrCA、SaeRS、SrrAB、ArlSR、LytRS) 对毒力基因表达的贡献得到了相当广泛的研究[65]，但是全基因组的分析揭示葡萄球菌 TCSs 重要性仍然未能被实验所证明。 考虑到环境因素(如高盐、细胞密度、葡萄糖、能量、pH 值、亚抑制浓度的抗生素等)的影响， 研究者们发现在实验室条件下这些因素都能够影响葡萄球菌毒力因子的表达[66]，那么在实际加工环节这些因素对于毒力因子表达的影响，则对于肠毒素的抑制和消除至关重要。——论文作者：史贤明 施春雷 索 标 吴正云
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