【摘要】目的探讨非结核分枝杆茵肺病的易惠因素、临床特点及治疗与转归。方法对1例慢性阻塞性肺疾病(COPD)长期机械通气合并非结核分枝杆茵肺病的病例诊治过程进行回顾，并结合相关文献进行分析。Jik'41t-患者通过临床症状、影像学表现、痰涂片诊断为分枝杆菌肺病，经DNA微阵列芯片法行菌种鉴定为龟/脓肿分枝杆茵，给予利福平胶囊、乙胺丁醇片、克拉霉素片口服治疗2月，后因机械通气并发气胸死亡。结论非结核分枝杆菌成为呼吸机相关性肺炎致病茵之一，非结核分枝杆菌肺病多发生在既往有结构性肺病或者细胞免疫功能低下的患者，难以治愈、并发症多，及早诊断是治疗关键。
【关键词】机械通气;非结核分枝杆菌;感染
呼吸机相关性肺炎(VAP)是指经气管插管及气管切开行有创机械通气48h后至撤机拔管48h内发生的肺实质性感染性炎症，是机械通气过程中常见而严重的并发症之一。目前认为早发与迟发VAP病原菌构成有不同，迟发VAP常由多重耐药菌、条件致病菌或二重感染导致，包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属、葡萄球菌和真菌等，治疗困难，病死率高J。但非结核分枝杆菌(NTM)作为VAP晚发致病菌很少见，现将1例长期机械通气老年患者并发院内获得性非结核分枝杆菌肺病(NTMLD)的诊治做一介绍，以提高临床对NTMLD的认识。
1临床资料
1.1一般资料患者，男，82岁。因“反复咳嗽、咳痰40余年，活动后气喘20年，加重3d”于2008年1O月6日收入我科。3d前患者受凉后出现咳嗽、咳痰明显增多，咳中等量黄脓痰，轻度活动即可出现气喘、呼吸困难，伴头痛，胸闷感。无畏寒、寒战、发热，无咯血痰，胸痛等症，遂人我院行进一步治疗。人科查体：体温36.5℃，脉搏1047~/min，呼吸227~/min，血压145/86mmHg，神志清楚、对答切题，全身皮肤无黄染，浅表淋巴结未扪及。桶状胸，双肺叩诊过清音，听诊呼吸音稍低，左下肺可闻及呼气相干性哕音，双下肺可闻及湿性哕音，腹软，无压痛、反跳痛，肠鸣音尚可，四肢无水肿。既往有慢性阻塞性肺疾病(COPD)极重度、慢性呼吸衰竭Ⅱ型、肺源性心脏病、支气管哮喘、高血压、直肠癌根治术后、前列腺增生、慢性胃窦炎等病史。人科治疗后病情得到短期控制但仍反复发作。2008年11月24日出现重症肺炎并Ⅱ型呼吸衰竭，11月25日因病情危重行经鼻气管插管+呼吸机辅助呼吸，12月31日转为气管切开留置套管接受长期机械通气。此后多次发生VAP及泌尿系统真菌感染，每次经抗感染、解痉、平喘、祛痰、心肌保护、抑酸护胃、营养支持等积极治疗，病情好转。2010年12月15日患者出现咯血痰，量少，痰液与暗红色血液混合均匀，偶可吸出鲜血痰伴胸闷、气短，考虑吸痰时黏膜受损所致，给予云南白药口服，安络血肌注处理，疗效欠佳。至12月28日患者出现低热，体温升至37.4℃。
1.2实验室检查2010年12月28日血常规：白细胞6.63×10，中性粒细胞81.1%，血红蛋白91L。12月28日行胸片检查提示右上肺可见大片渗出灶及囊性病灶(图1)。12月31日、1月5日、1月6日多次痰涂片找抗酸杆菌阳性。2011年1月7日行分枝杆菌菌种鉴定(芯片法)示NTM，龟/脓肿分枝杆菌。2次痰培养提示脓肿分枝杆菌。
1.3治疗及转归2011年1月7日起予以利福平胶囊，0.45g，每日1次，乙胺丁醇0.75g，每日1次，克拉霉素500mg，每日1次，口服治疗。1周后患者血痰消失。治疗期间患者反复诉头晕、恶心、四肢乏力及全身发热感，并自觉难以耐受，予以保护胃黏膜及心理安慰处理。每周予以复查肝功能无异常，每2周找抗酸杆菌均阳性。3月1日起患者出现气短，体温尚正常，查体双肺闻及哮鸣音，予以复方异丙托溴铵溶液2.5ml+吸入用布地耐德混悬液1mg，雾化吸人，症状减轻。2011年3月2日行胸部CT检查见右上肺及左下肺囊状无肺纹理透亮影，考虑肺大泡，对比2008年1O月10日胸部CT见肺气肿及肺大泡病灶明显进展。右中上肺可见多发薄壁空洞，近胸壁处一大小约3cm×3cm团块影，内见蜂窝状透亮影，伴渗出灶、局部支气管扩张(图2)。为防止肺大泡破裂，调整呼吸机参数，吸气压降为20mmHg，吸气次数调整为20~/min。3月5日患者频繁主诉胸闷、气短，胸片证实左侧气胸，即行胸腔闭式引流，终因并发休克、心跳骤停，抢救无效死亡
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2讨论
图22011年3月213胸部CT随着我国老龄化进程的到来，机械通气一方面在老年急危重症患者救治方面发挥了重要作用，是治疗COPD慢性呼吸衰竭的主要手段，另一方面由于老年人基础疾病多，各脏器功能减退，一旦并发VAP，死亡率明显增高。因此及早明确病原学，予以及时有效治疗很重要。2000年流行病学调查显示我国NTM感染和发病率呈逐渐增多趋势。一方面是由于现代微生物学检测方法的进步，另一方面各种危险因素也在增加，如感染人类免疫缺陷病毒等，医源相关性因素也不能忽视，因此临床上需要对NTM感染引起重视。2.1NTMLD易感性目前认为NTM是条件致病菌，只有在局部或系统免疫功能受损的情况下才会发病J。有三类人群为NTMLD的高危人群，一是有结构性肺病的患者;二是中年、非吸烟，既往没有肺部疾患的人(包括Windermere女士综合征);三是先天或者是继发细胞免疫功能缺陷的患者，如人类免疫缺陷病毒感染、获得性免疫缺陷综合征、干细胞或者器官移植等，另外白介素.12/干扰素一~//STAT1通路的异常、人白细胞抗原等位基因[61、CF-TR基因突变、SLC11A1基因多态性都能增加对NTM易感性。
慢性肺部疾病会导致气道持续炎症、纤毛功能丧失、痰液成分异常、大小气道的黏液堵塞、右中叶及舌叶以支气管延长和缺乏附带通气为特征，这些因素损伤气道局部免疫功能j。另外与结核杆菌吸附完整气道黏膜发病不一样，体外研究发现NTM仅仅吸附在受损的气道黏膜上J。所以既往有COPD、肺结核、囊性纤维化、尘肺、肺泡蛋白沉积征、肺癌等有慢性肺部疾病病史的患者NTMLD发病率明显增高。本例患者高龄，既往有COPD病史2O余年，机械通气2年余，由于气道黏膜受损导致NTM易吸附，加之反复使用抗生素及全身或局部使用激素，导致局部免疫功能减低，因此该患者为NTMLD的高危人群，可能进一步对患者进行诸如以上相关基因的检测，也许可以提供更有价值的资料。Wang等¨。。报道67例台湾南部NTMLD患者，其中88.1%有肺部疾患，这其中61.2%是COPD患者。我们提供的病案基础疾病与之相符。因此对于临床上有结构性肺病，尤其是COPD、肺结核等合并特殊感染时，要考虑NTMLD的可能性。
2.2NTMLD临床特点结合此病例可总结NTMLD有以下特点：(1)临床症状无特异性。本例患者早期主要表现为咳嗽、咯血痰，后期出现发热、气促、胸闷。谭守勇等¨对63例NTMLD患者进行临床分析，发现所有病例均有不同程度的咳嗽、咳痰及气促等症状，其中34例有咯血(痰)症状。因此其临床症状与肺科常见病所共有。(2)胸部影像学表现需与肺结核鉴别。本例患者发病时胸片见右上肺大片渗出灶及囊性病灶，痰中多次找到抗酸杆菌，诊断为继发性肺结核，曾予以抗痨治疗3d。后期CT检查发现影像学为多形态混合性改变，同时发现渗出、多发薄壁空洞、右下肺支气管扩张、双侧纤维化等病变。这与肺结核的影像学还是有一定差别，后者主要以渗出、增殖、干酪性病变、空洞、纤维化、钙化性病变改变为特征。渗出灶、小结节影、薄壁空洞、支气管扩张共存是本病影像学基本特征，CT在发现、检出这些病变的敏感性和准确性方面远优于平片。目前认为NTMLD影像学随菌种不同而各异。以本例培养出脓肿分枝杆菌为例，在美国该菌种是引起NTMLD第3位病原体，占快速生长菌群8O%。高分辨CT显示其以多发小结节(<5mm)及柱形支气管扩张等非空洞性病变为主l。Wang等发现脓肿分枝杆菌出现空洞病变者仅20%，主要以伴或不伴结节渗出病变为主，占86.7%。文献报道堪萨斯分枝杆菌肺病患者中有85%～95%发现薄壁空洞病灶_】。(3)实验室检查需要解决两方面问题，一是如何快速检测指导临床治疗，二是如何区别感染菌、污染菌及定植菌。由于NTMLD的临床症状、x线、痰涂阳性与结核十分相似，很多患者初治给予一线抗痨治疗，但多数NTM对抗结核药物欠敏感甚至高度耐药，因此导致误诊误治。该例患者在抗酸阳性后就曾予以抗痨治疗3d。国外报道表明，确诊NTM感染的患者预后较好，而疑似NTM感染患者预后较差，说明及时正确的诊断是指导治疗的关键。因此有肺结核临床表现，同时伴其他肺部基础疾病或者细胞免疫功能低下患者，在对支气管物进行结核杆菌培养，建议同时送NTM培养。NTM培养是诊断的金标准，可是培养时间长达8周不利于早期开始临床治疗。本例患者在发现痰涂阳性同时，立即送痰进行DNA微阵列芯片法进行分枝杆菌菌种鉴定。该方法具有快速、准确的特点，6h内可以检测完毕并且直接鉴定到菌种水平，有文献报道其敏感性及特异性达100%，值得在医院推广。另外由于NTM广泛存在于自然界中，临床标本容易污染，尤其是痰标本，因此单次痰培养出NTM阳性不能肯定为非结核分枝杆菌病。ATS与IDSA对于NTMLD微生物学诊断标准建议至少2次独立痰标本NTM培养阳性、支气管刷检或灌洗液至少1次阳性才能诊断，如果培养出罕见的或者通常代表环境污染的NTM时，更要高度怀疑结果的可信性。所以临床上必须多次送痰标本进行NTM培养。总之，明确诊断必须将临床表现、影像学表现以及可信的微生物学检查结合起来，三者缺一不可。
2.3治疗及转归NTMLD治疗困难，其细胞表面的高疏水性和细胞壁通透障碍是耐药的生理基础。目前推荐4～5种药物联合治疗，痰转阴后继续治疗18～24月。在治疗本例患者过程中，我们体会是不良反应大，耐受性差。该患者服用利福平胶囊+乙胺丁醇片+克拉霉素片三联方案进行治疗。2月治疗中患者反复诉头晕、恶心、四肢无力难以耐受，予以对症处理和心理安慰处理，但疗效差。该患者最后死亡，死亡原因分析有以下几点：(1)本例患者菌种鉴定为龟/脓肿分枝杆菌，是快速生长分枝杆菌。ATS发布的NTM治疗指南指出，至今没有一种化疗方案证实能治愈快速生长NTM，多药方案仅能帮助控制症状和肺病进程，包括使用克拉霉素1000mg/d，联合一种或多种静脉药物，如阿米卡星、头孢西丁或亚胺培南等。我国指南指出快速生长NTM病对传统抗结核药物高度耐药，对某些抗生素敏感_l。因此本例患者治疗失败的原因除了快速生长分枝杆菌难以治疗外，可能与其中选择2种传统抗痨药物有关。另外可能克拉霉素使用量不够，指南推荐1000mg/d，但我们用量仅500mg/d。由于治疗不当，在治疗的2月过程中，痰涂片查抗酸杆菌一直为阳性，复查胸部CT可见典型NTMLD改变。(2)本例患者有重度COPD病史，入科2年来病情不断进展，对比2008年1O月10日胸部CT，可见肺气肿及肺大泡明显进展，右上肺及左下肺基本为肺大泡所替代，加之右中肺的多发薄壁空洞，因此在机械通气条件下极易出现气胸，虽然降低机械通气条件，但患者最后仍并发气胸死亡。
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