【摘要】目的探讨MR扩散加权成像(diffusionweightedimaging，DWI)的表观扩散系数(apparentdiffusioncoefficient，ADC)在脑胶质瘤分级及分型中的意义，进一步探讨ADC与异柠檬酸脱氢酶-1(isocitratedehydrogenase-1，IDH1)突变分型的相关性。方法收集首都医科大学宣武医院经病理证实的82例脑胶质瘤患者的影像资料，测量肿瘤实质区、对侧正常白质ADC值，并计算最小ADC值(minimumADC，ADCmin)、平均ADC值(meanADC，ADCmean)、相对最小ADC值(relativeminimumADC，rADCmin)、相对平均ADC值(relativemeanADC，rADCmean)值，探讨所有ADC值在各级别胶质瘤及亚型间的差异以及其与IDH1突变的关系。结果82例脑胶质瘤患者中2016世界卫生组织(WorldHealthOrganization，WHO)分级Ⅱ级27例、Ⅲ级22例、Ⅳ级33例，其中低级别27例、高级别55例;Ⅱ～Ⅲ级胶质瘤病理分型为星形细胞瘤(astrocytoma，AC)26例及少突胶质细胞瘤(oligodendroglioma，OD)23例。Ⅱ～Ⅲ级胶质瘤IDH1突变型(IDH1mutant，IDH1mut)28例、IDH1野生型(IDH1wild-type，IDH1wild)21例。肿瘤实质ADCmin、ADCmean、rADCmin、rADCmean在胶质瘤Ⅱ级与Ⅳ级、Ⅲ级与Ⅳ级之间差异均有统计学意义(P均<0.05)，而在Ⅱ级与Ⅲ级之间差异无统计学意义(P>0.05);ADCmin、ADCmean、rADCmin、rADCmean在高低级别胶质瘤之间差异有统计学意义(P=0.023、0.029、0.024、0.035);ADCmin、rADCmin、rADCmean在AC及OD之间差异有统计学意义(P=0.044、0.025、0.040);ADCmin、ADCmean、rADCmin、rADCmean在IDH1mut及IDH1wild之间差异均无统计学意义(P>0.05)。结论术前ADC值有助于胶质瘤的分级及分型，但不能预估IDH1突变状态。
【关键词】胶质瘤;表观扩散系数;分级;异柠檬酸脱氢酶-1
脑胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，占所有原发性脑恶性肿瘤的70%，病死率和致残率均较高[1]。胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别，Ⅲ、Ⅳ级为高级别，级别越高则恶性程度增高[2-4]。胶质瘤主要亚型包括星形细胞瘤(astrocytoma，AC)、少突胶质细胞瘤(oligodendroglioma，OD)及胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme，GBM)等，不同级别及不同亚型胶质瘤的临床治疗方式不同，生存期差异也较大，Ⅱ级胶质瘤5年生存率为60%，Ⅲ级中位生存期为2～5年，Ⅳ级中位生存期为14.6个月[2]。2016世界卫生组织(WorldHealthOrganization，WHO)[3]中枢神经系统肿瘤修订版根据分子型对胶质瘤亚型进行分类，其中异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenase，IDH)突变作为重要的分子标志物将胶质瘤分为突变型和野生型，IDH突变发生于70%～80%的Ⅱ～Ⅲ级胶质瘤和90%的继发性胶质母细胞瘤，是目前临床公认的能够预测胶质瘤预后及生物行为的指标，IDH突变型又可分为IDH1和IDH2突变，其中以IDH1突变为主，约占IDH突变的80%～90%。因此，术前准确判定胶质瘤级别及IDH基因型对选择临床治疗方式、评估患者预后至关重要。磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)是脑胶质瘤术前诊断、制定治疗计划、治疗效果评估及随访中的重要检查方法，其中扩散加权成像(diffusionweightedimaging，DWI)具有重要价值，可以无创地为胶质瘤的诊断提供信息。DWI是一种对水分子扩散运动敏感的成像技术，可提供活体组织内微观水分子运动的信息，其定量指标表观扩散系数(apparentdiffusioncoefficient，ADC)反映水分子自由扩散的速度和范围，可反映肿瘤异质性、侵袭性以及治疗效果[5-6]。本研究探讨ADC值在胶质瘤分级、分型及预测IDH1突变状态的应用价值。
1对象与方法
1.1研究对象
选取首都医科大学宣武医院2014年4月至2019年5月经病理证实为脑胶质瘤的患者82例为研究对象，其中，男性42例，女性40例，年龄15～74岁，平均年龄为(51.4±13.9)岁。纳入标准:①病理学证实为Ⅱ～Ⅳ级胶质瘤;②头颅MRI为术前1个月内完成，术前或放射治疗联合化学药物治疗(以下简称放化疗)前进行平扫和增强检查;③肿瘤发生于幕上;④于检查前均签署知情同意书。排除标准:①图像存在运动伪影等影响观察;②肿瘤内有大面积出血、坏死、囊变。
1.2仪器与方法
所有患者均采用德国西门子公司生产的MRI(3.0TVerio或3.0TTrio)进行头颅扫描，取仰卧位，采用颅脑8通道专用线圈。扫描序列包括横轴位及矢状位图像，T1WI(TR160ms，TE3.05ms)、T2WI(TR3800ms，TE93.0ms)、T2-FLAIR(TR8000ms，TE94.0ms);横轴位DWI参数为:TR5500ms、TE90ms，b=0，1000s/mm2;扫描层厚均为5.0mm，视野(fieldofview，FOV)240mm×240mm;所有患者进行增强扫描，对比剂为GD-DTPA，0.1mmol/kg，高压注射器静脉团注。
1.3图像分析
采用盲法由两名神经影像诊断医师对MRI数据进行分析，有分歧时经协商达成一致。ADC值测量取圆形感兴趣区(regionofinterest，ROI)，面积20～50mm2，根据肿瘤面积及肿瘤实性成分，每个病灶测量3～5个ROI，避开血管、坏死、囊变区，测量对侧正常脑白质ADC值2次，面积约40mm2，取2次ADC值的平均值(图1)。病灶所有ROI中最小ADC值的平均值为最小ADC(minimumADC，ADCmin)，所有ROI的平均ADC值的平均值为平均ADC(meanADC，ADCmean)，ADCmin与对侧正常脑白质ADC值的比值为相对最小ADC(relativeminimumADCvalues，rADCmin)，ADCmean与对侧正常脑白质ADC值的比值为相对平均ADC(relativemeanADC，rADCmean)。
1.4组织病理及免疫组织化学检测
所有患者均进行肿瘤切除术或病理活检并行术后病理检查。82例患者病理标本均进行HE染色，高倍显微镜观察，按照脑胶质瘤WHO分类方法进行分级及分型诊断，分为Ⅱ～Ⅳ级，其中Ⅱ级为低级别胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤，Ⅱ～Ⅲ级胶质瘤病理亚型为AC、OD，Ⅳ级胶质瘤为GBM;所有标本均采用免疫组织化学检查方法检测IDH1突变状态，根据肿瘤标本与检测脑胶质瘤中IDH1基因点突变的单克隆抗体结合情况判定，IDH1表达阳性为IDH1突变组(IDH1mutant，IDH1mut)，IDH1表达阴性为IDH1野生组(IDH1wide-type，IDH1wild)。
1.5统计学方法
采用SPSS23.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料通过Kolmogorov-Smirnov检验其正态性，通过Levene检验方差齐性。符合正态分布、方差齐性的计量资料以均数±标准差(x±s)表示，胶质瘤Ⅱ～Ⅳ级组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验;高级别与低级别胶质瘤组间、AC与OD组间以及IDH1mut与IDH1wild组间ADCmin、ADCmean、rADCmin、rADCmean的比较，根据分布情况和方差齐性均选择两独立样本t检验。绘制受试者工作特征(receiveroperatingcharacteristic，ROC)曲线，确定判别高低级别胶质瘤、AC与OD的最佳阈值，计算其敏感度、特异度。统计阈值概率设定为P<0.05。
2结果
2.1WHO分级情况
82例脑胶质瘤中WHOⅡ级27例(32.9%)、Ⅲ级22例(26.8%)、Ⅳ级33例(40.3%)，其中Ⅱ级为低级别胶质瘤共27例(32.9%)，Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤共55例(67.1%)。Ⅱ～Ⅲ级胶质瘤病理亚型为AC及OD，AC共26例(56.5%)，其中，Ⅱ级16例，Ⅲ级10例;OD共23例(43.5%)，其中，Ⅱ级11例，Ⅲ级12例。Ⅱ～Ⅲ级胶质瘤中IDH1mut28例(57.1%)，其中，Ⅱ级17例，Ⅲ级11例;IDH1wild21例(42.9%)，其中，Ⅱ级10例，Ⅲ级11例。
2.2胶质瘤MR表现
病灶多位于额颞顶叶，Ⅱ级胶质瘤信号均匀，T1WI呈等、稍低信号，T2WI/FLAIR呈稍高信号，DWI上可呈低、等、高信号，ADC呈高信号，边界较清晰，未见明显瘤周水肿，增强后未见明显强化;Ⅲ级胶质瘤信号不均匀，T1WI呈等、稍低混杂信号，T2WI/FLAIR呈等、稍高信号，内多见囊变、坏死，DWI上呈等、稍高信号，ADC上呈斑片状低信号，部分呈高信号，大部分肿瘤边界不清，瘤周轻度水肿多见，增强后肿瘤可见结节状、小环状、斑片状强化;Ⅳ级胶质瘤部分可见跨中线生长，信号混杂、明显不均匀，坏死、囊变、出血多见，实性部分DWI上呈稍高、高信号，ADC上呈低信号，肿瘤边界不清，瘤周水肿明显，增强后肿瘤可见片状、花环状强化。
2.3各级别胶质瘤ADC值的比较
病灶对侧正常脑白质平均ADC值为(0.769±0.676)×10-3mm2/s;Ⅱ～Ⅳ级胶质瘤的ADCmin、ADCmean、rADCmin、rADCmean组间差异均有统计学意义(P<0.001)，其中ADCmin、ADCmean、rADCmin、rADCmean在Ⅱ级胶质瘤与Ⅳ级之间、Ⅲ级胶质瘤与Ⅳ级之间比较差异均有统计学意义(P均<0.05)，在Ⅱ级胶质瘤与Ⅲ级之间比较差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。进一步对高、低级别胶质瘤进行统计分析，ADCmin、ADCmean、rADCmin、rADCmean鉴别高、低级别胶质瘤差异均有统计学意义(P=0.023、0.029、0.024、0.035，表2)。ADCmin、ADCmean、rADCmin、rADCmean在高低级别胶质瘤的ROC曲线下面积分别为0.702、0.676、0.675、0.669，最佳阈值分别为0.881×10-3mm2/s、1.095×10-3mm2/s、1.202、1.387，敏感度分别为81.5%、77.8%、66.7%、77.8%，特异度分别为67.3%、65.5%、70.9%、60.0%(图2)。
2.4胶质瘤亚型AC与OD的ADC值的比较
胶质瘤亚型AC共26例(53.1%);其中，Ⅱ级15例，Ⅲ级11例。OD共23例(46.9%);其中，Ⅱ级12例，Ⅲ级11例，AC组与OD组ADCmin、ADCmean、rADCmin、rADCmean值，详见表3。AC组各ADC值均高于OD组，其中ADCmin、rADCmin、rADCmean差异有统计学意义。利用ROC曲线评估ADCmin、rADCmin、rADCmean的诊断效能，曲线下面积分别为0.640、0.664、0.635，最佳阈值分别为0.772×10-3mm2/s、1.059、1.301，敏感度分别为92.3%、92.3%、88.5%，特异度分别为43.5%、43.5%、39.1%(图3)。
2.5Ⅱ～Ⅲ级胶质瘤IDH1mut与IDH1wildADC值比较
IDH1mut胶质瘤28例(57.1%)，其中，Ⅱ级17例，Ⅲ级11例;IDH1wild胶质瘤21例(42.9%)，其中，Ⅱ级10例，Ⅲ级11例。IDH1mut与IDH1wild各ADC值，详见表4。IDH1mut与IDH1wild胶质瘤组间ADC值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
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3讨论
DWI是一种对水分子扩散运动敏感的成像技术，可提供活体组织内微观水分子运动的信息，DWI信号受多种因素影响，如扩散敏感系数、T2穿透效应及组织的各向异性，还受多种生理因素的影响，如运动、呼吸、灌注等，ADC值反映DWI图上不同方向水分子自由扩散的速度和范围，是组织在扩散梯度作用下水分子扩散的定量指标，与细胞数目、大小、排列、核质比、细胞外间隙及微循环血流灌注等因素有关[7]。本研究测量肿瘤实质的ADC值，采用多点选取ROI，避开肿瘤内大血管、囊变、坏死及出血区，这样能避免肿瘤细胞在瘤体中分布不均匀造成的测量偏差，更好地反应瘤体实际的情况，相对ADC值为病灶ADC值与对侧正常脑白质ADC值的比值，能消除个体生理因素、机型、扫描参数以及序列对ADC值的影响，使ADC值标准化。
3.1ADC值与脑胶质瘤分级
恶性肿瘤细胞增生速度快，细胞密度高，细胞外间隙小，限制了水分子的运动，DWI上信号增高，ADC值减低，反之则ADC值升高。本研究显示，随肿瘤级别的升高，ADCmin、ADCmean、rADCmin、rADCmean均呈下降趋势，高级别胶质瘤与低级别胶质瘤的上述ADC值比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。
Murakami等[8]分析50例胶质瘤患者ADC值，得出ADCmin值与胶质瘤内最高级别点相对应，随胶质瘤级别升高ADC值依次减低。Xu等[9]分析49例胶质瘤患者rADCmean值，得出高级别胶质瘤rADCmean比低级别胶质瘤低，取值1.497时诊断敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值最高(分别为86.2%、85.0%、89.3%及81.0%)，均与本研究结果一致。本研究显示Ⅱ～Ⅲ级胶质瘤之间ADC值比较，差异无统计学意义。Zhang等[10]将WHO分级Ⅲ级胶质瘤根据不同分子表达分为低风险组和高风险组，其中低风险组的临床、分子特征更接近WHO分级Ⅱ级，而高风险组更接近于WHOⅣ级，Ⅱ级与Ⅲ级胶质瘤在组织类型表现方面有一定交叉，这可能为导致本研究Ⅱ～Ⅲ级胶质瘤ADC值差异无统计学意义的原因之一。本研究发现以ADCmin、ADCmean、rADCmin、rADC值为0.881×10-3mm2/s、1.095×10-3mm2mean/s、1.202、1.387鉴别高低级别胶质瘤，敏感度分别为81.5%、77.8%、66.7%、77.8%，特异度分别为67.3%、65.5%、70.9%、60.0%。——论文作者：闫新亭宋双双卢洁*
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