阿尔茨海默病(AD)在老年人群中已成为继心脑血管、肿瘤、外伤之后，位居第四位的死亡病因，截止2018年，AD在世界范围内已造成高达6.8万亿元人民币(1万亿美元)的经济损失，严重阻碍了社会经济发展，因此它已成为一个全球性的重大健康问题，在人口与健康领域和科学研究工作中也日益被高度关注〔1，2〕。然而，目前尚无有效的治疗手段可以阻止AD的进展或延迟其发作。当前AD治疗所面临的两个主要挑战是:一，AD发病机制尚不清楚，虽然科学家已经提出不少AD发病机制的假说，例如β淀粉样蛋白(Aβ)级联假说、tau蛋白假说、胆碱能假说、氧化应激假说、金属假说等〔3〕，但目前还没有一个假说能很好地解释AD的病因;二，血脑屏障(BBB)的存在显著地阻碍了药物通过外周循环进入脑内，使其无法到达AD的病变区域发挥有效作用，与此同时外周脏器却承担了药物的超负荷效应。随着纳米技术的迅速发展，科学家们发现许多有机纳米材料自身可以有效穿过BBB，基于有机纳米材料具备半衰期长、负载率高、生物相容性好、毒性低等优点，既可通过掩盖、包封、嵌入等方式装载上亲水或疏水性药物从而促进药物分子有效跨越BBB，又因有机纳米材料的分子组成易于修饰、接枝，可实现安全靶向及可控释放，以发挥积极作用〔4〕。因此，研究人员逐渐聚焦基于有机纳米材料开发脑靶向性的药物递释系统，尤其是针对AD的治疗，如基于脂质纳米载体(包括纳米乳、脂质体、脂质颗粒)、聚合物胶束和树枝状大分子等可穿越BBB的有机纳米材料设计应用于AD治疗的脑靶向纳米递释系统，现就这些应用于AD治疗的有机纳米载体的研究现状进行简要综述。
1纳米乳作为AD治疗的药物递释载体
纳米乳是由10～100nm纳米级油滴组成的分散体系，可作为亲水或疏水药物载体，具有稳定的表面活性剂异构系统，能通过增加药物表面积与溶解速度而提高难溶性药物的体内生物利用度，组成一个高效的药物递送系统〔5〕。纳米乳作药物载体在体内可增加药物对BBB的渗透性，提高药物相容性和生物利用度，有望在AD治疗应用中发挥重要的作用。
柚皮素是一种生物类黄酮，具有抗氧化和抗炎的神经保护作用，但由于其BBB转运效率低，临床应用受到限制。因此，Md等〔6〕在研究中通过采用O/W乳液法合成并优化柚皮素纳米乳，其尺寸为(113.83±3.35)nm，可穿过BBB，减少Aβ生成，并降低tau蛋白过磷酸化，从而对神经发挥保护作用，表明柚皮素纳米乳是一个治疗AD的潜在新药。此外，黑孜然籽提取的活性化合物胸腺醌(TQ)具有保护神经的药理学特性，Ismail等〔7〕采用超临界流体萃取系统提取TQ纳米乳(TQRFNE)，其尺寸为85～110nm，通过淀粉样前蛋白(APP)调节作用，上调胰岛素降解酶和低密度脂蛋白受体相关蛋白1受体(LRP1)表达，下调β位点APP切割酶(BACE)1和晚期糖基化终末产物受体(RAGE)表达，从而降低Aβ40和Aβ42水平;TQRFNE能减少Aβ积聚，对AD起到了一定的治疗效果。还有临床研究表明，银杏叶提取的银杏内酯B(GB)可治疗神经退行性疾病，其对轻中度痴呆有效，但因其水溶性差、半衰期极短、生物利用度低，而被限制发挥有效药理作用。Yang等〔8〕通过采用O/O乳液法制备的GB油体纳米乳(GB-ONE)，尺寸为80～100nm，能穿过BBB进入大脑，半衰期增长两倍，并证实可有效改善认知障碍大鼠的记忆水平，因此成为具有AD临床应用潜力的新型载药系统。Spuch等〔9〕研究表明含胆固醇的支链淀粉(CHP)的多糖淀粉合成蛋白，具有抑制淀粉样蛋白活性和β蛋白形成的作用;且CHP纳米乳化进一步氨基改性合成的CHPNH2纳米乳，尺寸为20～30nm，提高了生物相容性，实验表明CHPNH2纳米乳与β蛋白之间有静电相互作用，可抑制Aβ纤维形成，进而防止与AD相关的蛋白质聚集。上述纳米乳化的药物在一定程度上控制AD动物模型病程，有望临床开发使用。
2脂质体作为AD治疗的药物递释载体
脂质体是由磷脂分子和胆固醇分子构成的纳米系统，直径50nm～5μm，具有与细胞膜类似的双层结构，可将亲水性药物包封于中间亲水的空腔中，而将疏水性药物包封于脂质双分子层中，从而提高了药物的稳定性和生物相容性〔10〕。因此，用脂质体作为药物载体可增加药物对BBB的渗透性，提高药物生物利用度，减少不良反应，对AD也有潜在的治疗价值。
最近，Tanifum等〔11〕研究制备了一种加载特异性识别Aβ的甲氧基XO4和荧光标记作用的邻苯二酚(罗丹明)的靶向Aβ荧光脂质体，1，2-二硬脂酰sn-甘油-3磷酸乙醇胺-〔甲氧基-XO4-(聚乙烯乙二醇-3400)〕钠盐(DSPE-PEG3400-XO4)，其尺寸为(100±10)nm，对AD转基因小鼠予以静脉给药，结果显示其不但可高效通过BBB，选择性地识别并结合Aβ斑块;而且药物半衰期长，作用时间更久，这为AD的诊断提供了一种有效的示踪新方法。作为一种AD的治疗药物，氢溴酸加兰他敏(GH)通过口服或注射会引起患者胃肠道等严重的不良反应，影响了其治疗AD的效果，因此寻找更有效的GH给药方式对增强其药效显得非常重要。为了解决这个需求，Li等〔12〕使用改良的薄膜均匀化方法，以丙烯乙二醇(PG)作为边缘活化剂，制备了负载GH的柔性脂质体，尺寸为(112±8)nm;实验显示，该脂质体经鼻内给药，与口服给药相比，药峰浓度提高了3.52倍，血药浓度最大时间缩短1/2，基本无不良反应，可穿过BBB迅速将GH运输到脑组织中，进而通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，有效地缓解AD模型小鼠的症状。这说明，鼻内给药负载GH的柔性脂质体未来可以作为治疗AD的一种新型技术应用到临床实践中。另外，姜黄素(CUR)是一种天然多酚类药物，具有良好的神经保护作用，但由于其体内吸收不佳、半衰期短和BBB通透性有限等缺陷，而不能很好地发挥作用，所以需要使用新的手段提高其生物利用度。Tiwari等〔13〕则采用乳化-溶剂挥发法，制备出CUR可生物降解聚乳酸脂质体(CURPLGANP)，尺寸为(35±7)nm，可顺利通过BBB，在脑中以恒定速率持续地释放CUR;实验发现，其通过激活典型的Wnt/β-catenin信号通路促进海马神经元修复和神经再生，并有效改善了AD大鼠的学习记忆能力。因此脂质体作为药物递释载体可在AD治疗中发挥积极作用。
3脂质纳米粒子作为AD治疗的药物递释载体
脂质纳米粒子是粒径为150～300nm的胶态给药载体材料，可分为药脂结合物(LDC)、固体脂质纳米粒(SLN)和纳米结构脂质载体(NLC)。由于其载药量高、稳定性好、缓释能力强，可增大载药量，能穿过BBB，而被作为一种理想的药物载体〔14〕应用于AD诊疗研究。
乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂如多奈哌齐，卡巴拉汀和加兰他敏等已被美国FDA批准为治疗AD的一线药物，主要通过提高大脑中M1毒蕈碱受体的内源性乙酰胆碱(ACh)而发挥药物作用。然而，这些药物都会产生恶心、呕吐和心率改变等系列的不良反应。因此，开发具有M1受体选择性的激动剂是很有必要的。Chintamaneni等〔15〕制备出了表面修饰M1受体的变构调节剂(PAMs)的低密度脂蛋白(LDCNP)脂质纳米粒子，以改善其在脑中的生物利用度;当它们与AChE抑制剂共同施用时，能以较低的治疗剂量就达到较高的疗效，很好地降低了药物的毒副作用。Gobbi等〔16〕研究针对β淀粉样肽聚集这一AD靶点，采用O/W温微乳法制备SLN，尺寸为(56±5)nm，可高度靶向性亲和Aβ1～42，有利于使用成像探针并通过BBB的配体功能化脂质颗粒，实现对AD的靶向诊断与治疗。此外，白藜芦醇是用于AD治疗的一种天然黄酮类化合药物，一样具有很低的生物利用度，而限制了其药理作用;Loureiro等〔17〕则利用SLNs与抗转铁蛋白受体单克隆抗体(OX26-mAb)高效封装转载白藜芦醇，尺寸为(142±10)nm，使得白藜芦醇能够有效通过BBB转运进大脑，有效地抑制了Aβ1～42纤维的形成，预防和减缓了AD的进展。由此可见脂质纳米粒子是AD治疗中理想的药物递释载体。
4聚合物胶束作为AD治疗的药物递释载体
聚合物胶束是分散在液相中的两亲性、尺寸为10～100nm的聚集体，可分为聚离子复合物胶束和聚合物络合物胶束〔18〕。通过胶束的疏水性内核包载疏水性或难溶性药物，既可保证药物的稳定性，又可避免网状内皮系统吞噬。聚合物胶束作为药物载体，可增强药物穿透BBB能力，提高药代动力学，降低药物不良反应，也有很大的前景可应用于AD的诊疗。
人们研究发现，抑制Rho关联卷曲螺旋蛋白激酶(ROCK)可促进轴突再生，而抑制ROCK-Ⅱ可降低Aβ形成，因此ROCK可能是治疗AD的一个潜在靶标。Liu等〔19〕研究制备出聚乙二醇(PEG)-聚乙烯亚胺共聚物(PEI)/ROCK-Ⅱ-siRNA聚合物胶束，尺寸为(104.1±1.4)nm，转染C17.2神经干细胞后表现出了低细胞毒性和高转染效率，动物实验表明其可顺利穿过BBB进入大脑，有效地抑制ROCK-ⅡmRNA的表达，阻碍了Aβ形成，也促进了脑内的轴突再生，对AD的症状发挥了较好的治疗效果。同时，以多奈哌齐为治疗AD的可逆性胆碱酯酶抑制剂，半衰期短，胃肠道不良反应大。Md等〔20〕采用溶剂乳化-扩散-蒸发法制备了多奈哌齐的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)聚合物胶束给药系统，其尺寸为(89.67±6.43)nm，可持续释放，能通过BBB显著地转运多奈哌齐到大脑，也可应用于AD的治疗。研究还发现雌激素减少会增加AD风险，而雌激素在体内易消化分解;因此Eatemadi等〔21〕研究通过溶剂乳化-扩散-蒸发法制备聚合物胶束PLGA包封17β-雌二醇，其尺寸为(90.2±5.1)nm，顺利通过BBB，使得17β-雌二醇的生物利用度进一步提高，增强其与雌激素受体结合，有效起到了神经保护因子的作用，进而保护了大脑免受AD的侵害。总之，在AD治疗研究中聚合物胶束作为药物递释载体前景广阔。
5壳交联纳米颗粒作为AD治疗的药物递释载体
壳交联纳米颗粒是由双亲嵌段共聚物自组装形成，尺寸为80～150nm，是一种高稳定性的核壳仿球形蛋白结构纳米颗粒，其内核大分子链间不存在化学键，可通过壳表面交联和壳内交联获得较高的可塑性。这样，其既赋予纳米粒足够的稳定性，又提高了药物的传输效率〔22〕，可通过提高药物的负载量增强穿过BBB能力，有望应用于AD的治疗。
其中，三甲酰化壳聚糖(TMC)是一种永久季铵化壳聚糖，是生理条件下带正电荷的壳聚糖衍生物。Wang等〔23〕首先采用纳米沉淀法制备了聚PLGA-纳米颗粒(NP)，与TMC通过碳二亚胺键构建可生物降解纳米载体TMC/PLGA-NP，其尺寸为(100±10)nm，负载香豆素6穿越BBB;实验表明，静脉注射后药物可有效穿过BBB，脑摄取药物能力明显增强，显著改善了AD转基因小鼠的空间记忆能力。此外，Aβ的FITC-IF-A片段可保护神经元对AD的侵袭，Zhang等〔24〕就采用机械搅拌乳化法结合化学交联法制备壳聚糖微球交联不完全弗氏荧光素异硫氰酸酯(FITC-IF-A)，得到尺寸为(15.23±10.97)nm的NP-FITC-IF-A，其顺利通过了BBB，高效地靶向到Aβ抗原，发挥了对AD动物学习记忆症状的改善作用。壳聚糖(CS)纳米载体有望开发为一种靶向Aβ新型纳米疫苗传递系统，例如Z-DEVD-FMK肽是一种特异性天冬氨酸蛋白酶(caspase)-3抑制剂，可提高神经元细胞活性，但无法穿越BBB。针对这个问题，Akat爧等〔25〕采用生物素耦联技术，将CS纳米球与携带OX26单克隆抗体的PEG结合，形成CS纳米粒子，再与肽Z-DEVD-FMK结合，得到尺寸为(40±6)nm的CS-PEG-BIOOX26/SA纳米粒子;实验证明，静脉给药后药物能通过BBB有效地转移到脑组织中。这些实验证明，壳交联纳米颗粒能够增强药物BBB的运输能力，是理想的AD靶向药物递释系统。——论文作者：谢家丽1，2李静1，2卢新良1，2田杰1，3刘斯佳1，2，3
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