炎症是指机体对微生物感染、异体物质或其他体内产物如抗原抗体复合物所致损伤的一种反应。炎症的病理生理作用是局限和消除损伤因子，进行组织修复，但长期反复的炎症可导致一系列的疾病。血糖升高则是患者对于应激的正常生理反应，在机体受到严重创伤、出现脑血管意外、急性心肌梗死、感染性休克等强烈刺激时，它可满足葡萄糖依赖器官的能量需要，但是长期的高糖状态易使机体出现一系列神经内分泌功能紊乱，破坏原有生理状态下的平衡。研究表明，高糖状态对感染的机体有较强的促炎作用，可使机体炎性介质增加，影响炎症的发生、发展过程及其预后u·。笔者就高糖促进组织炎症的分子机制，以及对炎症预后的影响综述如下。
1高糖促进炎症发生发展的相关分子机制
1.1高糖状态下葡萄糖毒性产物的产生高糖状态会促进机体通过多元醇途径、己糖胺途径等，产生相关的葡萄糖毒性产物，包括糖基化终末产物(advancedglycationendprod.ucts，AGEs)等。AGEs是由蛋白质、脂肪酸或核酸的氨基基团与还原糖的醛基之间发生非酶性糖基化反应(又称Mail.1ard反应)所形成的一系列具有高度活性终产物的总称，其结构具有高度异质性，其与AGEs的受体(theAGE—specificreceptor，RAGE)特异性结合。研究证实RAGE有多种配体，其不仅能与AGEs结合，还可与促炎因子、钙结合蛋白S100、高迁移率组蛋白1(highmobilitygroupproteinbox一1，HMGB1)结合，而且RAGE表达于T淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞，启动免疫应答。实验表明高糖状态下，RAGE伴随其配体AGEs增多而表达上调。AGEs与单核细胞、巨噬细胞上的RAGE相互作用可促进细胞因子的生成以及介导单核细胞的迁移，从而促进炎症的发生。
1.2氧化应激机制氧化应激是指机体在受到外界有害刺激时，体内产生过多的活性分子如活性氧自由基(reactiveOX—ygenspecies，ROS)等，其浓度超出机体对氧化物的清除能力，体内的氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。Rains等1提出氧化应激途径中，高糖状态下会产生过多的超氧化物，即ROS增加，其中以线粒体产生为主要来源，ROS则激活蛋白激酶c和核因子一KB(nuclearfactorKB，NF—KB)，启动炎症过程。Esposito等通过对葡萄糖耐量异常(impairedglucosetolerance，IGT)患者及葡萄糖耐量正常的855综述与讲座对照组行间断、持续静脉内注射葡萄糖实验观察，糖耐量正常的对照组及IGT组在血糖升高后，均伴随体内白细胞介素6(interleukin一6，IL一6)、肿瘤坏死因子一d(tumornecrosisfac—tor-ct，TNF一)、IL一18浓度增高，而抗氧化剂谷胱甘肽可抑制由血糖升高引起的细胞因子浓度的增高，由此证实了高血糖状态下由于氧化应激促使炎症发生的机制。在糖尿病患者中氧化应激机制能促进血糖的升高，从而加剧炎症反应。
1.3Toll样受体信号转导机制Toll样受体(toll—likereceptors，TLRs)是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子，其表达于单核巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞和上皮细胞中，被微生物及其产物刺激激活后通过信号转导途径激活机体固有的或适应性免疫反应。Lien等[71通过1型糖尿病小鼠实验发现，高糖状态会促进TLR1、TLR2、TLR3、TLR7、TLR9表达的上调。Meyers等通过研究1型糖尿病TLRs信号通路的改变发现，TLR7/8的活化促使干扰素(interfer.on一，IFN一0【)表达增高，TLR4的活化则会促使IL—lB表达增高。Dev啪i等证实，高糖状态下TLR2及TLR4表达增高，促进转录因子NF—KB的活化，游离的NF—KB进人细胞核，发挥转录调控作用，从而增加了IL一1B、TNF一仅的表达。这些细胞因子将引起巨噬细胞趋化聚集、毛细血管通透性增高、淋巴细胞浸润等炎性反应，引起免疫应答“。
1.4胰岛素抵抗机制胰岛素具有抗炎作用，胰岛素可抑制还原型辅酶氧化酶Ⅱ的亚基p47phox的表达，后者能将O：分子转化成超氧自由基，从而抑制活性自由氧的产生。胰岛素能抑制血浆细胞间黏附分子1，增加单核细胞趋化蛋白(MCP)一1和单核细胞抑制蛋白的表达等作用，抑制基质金属蛋白酶9、组织因子和纤溶酶原激活物抑制物1等炎症因子的产生[11-12】，抑制NF—KB和活化蛋白1等多种促炎转录因子及其调节的炎症反应uI。高血糖可引起胰岛B细胞损伤，造成胰岛素抵抗1。因此，由高糖引起胰岛素抵抗可能导致上述促炎转录因子的激活和其下游相应基因表达的增加，加重炎症反应。同时在糖尿病患者中胰岛素抵抗能促进血糖的升高，从而进一步增强炎症反应。
1.5高糖延长炎症反应过程高糖是炎症发生发展过程中的一个重要影响因素，可延长炎症反应时间。Naguib等通过对糖尿病小鼠及对照小鼠予以牙龈卟啉菌注射后，观察炎症因子表达水平的变化情况，发现注射后第1天TNF—d、MCP一1及巨噬细胞炎症蛋白2(macrophageinflammatorypro.tein一2，MIP一2)表达水平在2组间差异无统计学意义，第3天对照组小鼠炎症部分消退，但糖尿病小鼠炎症因子水平仍呈现高表达，与对照组小鼠中炎症因子的表达水平差异有统计学意义，显示高糖可延长炎症反应时间。炎症反应的延长与TNF—o【长时间高水平表达有关，而TNF一仪表达水平增高可能与细菌感染和AGEs相关，抑制AGEs可降低TNF—o【表达水平“;也可能因为胰岛敏感性降低，伴随脂肪细胞产生TNF一仅，导致更多细胞因子的表达--，从而延长炎症反应。长期高糖也会因过度的蛋白质合成触发B细胞的内质网应激，通过磷酸化细胞外信号调节激酶(PERK)、铁反应元件(IRE—la)和活化转录因子(ATF)等途径引起13细胞损伤，从而导致胰岛素分泌减少，血糖进一步升高，形成恶性循环，延长炎症过程”。
2调控高糖与炎症的预后
炎症是遗传背景基础上各种环境因素综合作用的结果，可能的因素包括慢性感染、年龄、种族、吸烟、精神压力等。近年来，越来越多的研究表明，高糖对机体有较强的促炎作用，使机体炎性介质分泌增加”1。因此，高糖已成为炎症发展过程中的重要影响因素之一。基于高糖影响炎症发生发展的机制，目前通过药物等手段抑制炎性因子、阻断其受体或传导通路以及控制血糖成为有效控制炎症的方法。近年来，胰岛素降低血糖有效控制炎症得到越来越多的研究。Ghanim等”通过对糖尿病患者注射胰岛素和生理盐水进行对照实验，观察TLR1、TLR2、TLR4、TLR7、TLR9表达变化情况，发现注射胰岛素组TLRs表达受到不同程度的抑制，认为胰岛素可降低TLRs表达水平，从而降低炎症水平。Albacker等证实用胰岛素严格控制血糖，可以降低体内IL一6、IL一8、TNF—o【炎性介质的释放，具有较强的抗炎作用;同时，此法可增加单核细胞表面人类白细胞抗原DR的表达，减少细胞凋亡等，改善应激状态下机体的免疫抑制。Horvath等”1以脂多糖刺激高血糖实验小鼠，结果显示表达水平增高的TNF—ot随着胰岛素注射而降低，证实了胰岛素的抗炎活性。这些结果表明高糖影响着炎症的发展过程，控制血糖能有利于阻断炎症的发展。
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总之，越来越多的临床和实验证据显示高糖可促进炎症发生，加重炎症程度、延长炎症反应时间。高糖影响炎症发生发展的分子机制可为炎症性疾病的治疗提供理想的靶点，为开发研制新药和探索新的治疗方法提供更加有力的理论根据。控制血糖、干预炎症过程将成为治疗炎症性疾病的新趋向。
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